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松开免疫系统的刹车

2015年09月13日

今年9月Allison教授被授予拉斯克奖，这个奖项被称为是诺贝尔奖风向标；今天，让我们跟随Allison教授的研究历程，看看他的工作是如何一步一步松开肿瘤免疫抑制系统的。

1980年-1990年期间，在医学科学家们逐渐描绘了T细胞抗原的识别、调控和功能的分子机制后，免疫学家James P. Allison就曾经设想，封锁负性免疫调控分子（即checkpoint）可以赋予人体免疫系统攻击癌症的能力。临床前模型研究的成功让临床新一代抗癌药物迅速的发展，我们也确实看到，在一部分肿瘤患者中，解锁免疫系统抑制后，会让患者的疾病有长期的缓解。而M.D. Anderson肿瘤中心的Allison教授也因此在今年的九月荣获了拉斯克奖。

不过，一直让人们困惑不解的是，为何一些患者的免疫系统攻击转移瘤后能够达到疾病长期缓解，而另外一些患者中情况却没有改善。科研人员从感染疾病的疫苗预防中得到启示，设计了由非活性肿瘤构成的癌症疫苗，以期待能够激活人体的免疫系统抗肿瘤，但是这种癌症疫苗的临床效果却不尽如人意。随着对免疫系统调节的理解，我们又在疫苗中加入了重组的细胞因子，比如干扰素（interferon）和白介素-2（interleukin-2），希望这样能够激活免疫系统。这种癌症疫苗的效果变得更加可重复了，而且偶尔还可以达到较持久的效果，但仍然只是在一小部分患者中有响应（大约占5-10%），并且只在非常少数的几个瘤种中有反应，比如黑色素瘤和肾细胞癌。

虽然没有完全成功，这些初步的进展也让我们看到了免疫治疗的潜力。在Allison教授早年的研究中，他阐明了T细胞是如何被激活的机制，包括明确了T细胞受体（TCR）的结构可以特异性的让其识别抗原（免疫信号1），也描述了T细胞上的CD28分子能够提供协同激活（免疫信号2），这在T细胞的激活及特异性杀灭肿瘤细胞的过程中是至关重要的。

但是，要把免疫系统是如何清除肿瘤的机制阐明清除，还需要了解重要的一环，就是免疫系统是如何被“异体”的抗原激活的，而不是内在自身的抗原。Allison进而阐明了免疫系统抑制性的卡控点分子——细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（cytotoxicT-lymphocyte associated protein 4，CTLA4），这个分子能够让免疫信号2受抑制，进而抑制T细胞被完全的激活（见下图1）。在临床前的研究中，CTLA4分子抑制剂能够解锁免疫系统，产生抗肿瘤效果。因此，Allison教授的研究重点从“如何激活免疫系统”（如疫苗）转移到“如何解锁免疫抑制”上面来。

图1 抗原递呈的树突状细胞将T细胞激活时需要有“信号1”和“信号2”的同时参与

免疫卡控点抑制疗法有可能是近年来肿瘤治疗领域最激动人心的发现，与手术、放疗、化疗、内分泌治疗和肿瘤靶向治疗这些疗法一起被称为“科学对肿瘤治疗的重大贡献”。Ipilimumab是CTLA-4抑制剂单克隆抗体，也是这个领域第一个能够提升恶性黑色素瘤患者总生存率的药物。另外一个免疫卡控点抑制剂是靶向T细胞上的程序性细胞死亡因子1（programmed cell death 1, PD-1）的，而肿瘤细胞上表达的保护性分子是PD-1的受体（PD-L1），见下图2。目前正在30多种肿瘤中研究PD-1和PD-L1的抑制剂治疗肿瘤的疗效。Pembrolizumab和nivolumab，这两个PD-1的抗体抑制剂，以及被批准用于转移性黑色素瘤和肺癌的治疗。联合CTLA-4和PD-1抑制剂能够达到比单独应用它们每一个更高的肿瘤响应率，这给我们提供了联合应用肿瘤免疫抑制剂的可能，联合应用或许可以将这种免疫机制的效果发挥到最大。

图2肿瘤细胞上的PD-L1和T细胞上的PD-1相互作用，抑制了T细胞的功能

在肿瘤治疗的历史当中，应该有专门的一页留给解锁免疫抑制的Checkpoint抑制剂药物。开始的文字应该是关于Allison博士将CTLA-4抑制剂用于小鼠模型中的。现在有越来越多的药物和研究证实了Allison博士的猜想，也即，“我们需要做的就是松开免疫系统的刹车机制来控制肿瘤”。随着这个机制的解锁，相应出现的风险就是自身免疫系统的副作用，有时候这种副作用是十分危险的。我们在研究如何使用这些免疫激活剂和免疫抑制剂的同时，就能够将肿瘤的免疫治疗疗法扩展到广泛的领域去。

文献来源：

Antoni Ribas. Releasing the Breakes onCancer Immunotherapy. The New EnglandJournal of Medicine. Sep 2015.

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