首页 > 文章详情

生存获益更多，临床应用有待提高：RAS/RAF野生型转移性左半肠癌一线抗EGFR治疗

2022年04月01日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

越来越多证据表明，左半RAS/RAF WT转移性结直肠癌（mCRC）一线抗EGFR治疗生存获益更多，这项对大量美国患者数据的分析结果亦支持上述结论，然而临床实践中左半RAS/RAF野生型（WT）mCRC一线抗EGFR治疗的应用却有待提高。同时作者还指出，肿瘤部位作为预后或预测标志物的确切机制仍有待阐明。

微信截图_20220331172057.png

背景

2020年美国有147000例新诊断结直肠癌（CRC）和53000例CRC相关死亡，相较于过去几十年死亡率持续下降，主要源于癌症筛查发现更多的早期疾病以及细胞毒和靶向治疗的改善，但转移性结直肠癌（mCRC）的总体预后仍然很差。

已有靶向药物用于RAS/RAF野生型（WT）mCRC治疗，包括靶向VEGF的贝伐珠单抗，抗EGFR抗体西妥昔单抗和帕尼单抗，这些药物虽可提高mCRC患者生存，但仍存在许多需要进一步探索的问题。III期FIRE-3和CALGB/SWOG 80405研究旨在通过比较贝伐珠单抗和抗EGFR药物一线治疗的结果，从而确定最佳一线治疗策略，可惜这些研究结果相互矛盾。鉴于此，目前NCCN指南（2021）并未指定左半RAS/RAF WT mCRC的化疗联合靶向治疗的优选方案，因此进一步确定哪些患者或肿瘤特征可预测治疗反应很有必要，其中较有应用前景的候选标志是原发肿瘤部位。FIRE-3和SWOG 80405研究的回顾性分析表明，左半肠癌（LSPT）患者采用抗EGFR药物一线治疗的生存结果优于贝伐珠单抗，小型回顾性研究亦支持这一结果。

这项研究评估了美国医生如何使用靶向药物治疗左半RAS/RAF WT mCRC。研究假设过去十年抗EGFR药物的使用较贝伐珠单抗相对增加；同时还假设，这项对大量真实世界mCRC患者的研究支持左半RAS/RAF WT mCRC患者抗EGFR药物治疗结果优于贝伐珠单抗治疗。

研究方法

通过全国电子健康记录（EHR）衍生的隐藏身份数据库确定左半RAS/RAF WT mCRC患者。通过拟合线性模型确定接受抗EGFR治疗患者的百分比，从而评估一段时间内治疗变化趋势。采用倾向评分加权Cox模型比较一线靶向治疗的总生存（OS）。

研究结果

共1607例左半RAS/RAF WT mCRC患者接受了标准一线治疗。其中965例（60%）接受贝伐珠单抗治疗，186例（12%）接受抗EGFR药物治疗。接受抗EGFR治疗的患者从2013年的9%增加到2018年的16%（图1）。单纯化疗患者的中位OS为27.3个月（95% CI，24.8-32.3），贝伐珠单抗治疗者为27.5个月（95% CI，25.8-28.9；HR=0.88；P=0.33），抗EGFR药物治疗者为42.9个月（95% CI，36.0至未达到；HR=0.52；P=0.005）（表1）。

图1 2013-2018年美国mCRC患者一线靶向治疗药物使用趋势

表1 左半RAS/RAF WT mCRC患者的生存结果

讨论

这项大量美国人群的真实数据分析结果与最近的相关研究均表明，与贝伐珠单抗相比，左半RAS/RAF WT mCRC一线使用抗EGFR药物可能带来更优生存结果，但现有NCCN指南仍未明确指出这些患者的最佳治疗选择，这主要源于FIRE-3和CALGB/SWOG 80405研究结果相互矛盾。

自FIRE-3和CALGB/SWOG 80405相互矛盾的研究结果发表后，人们尝试解释这种差异。提出的假设包括研究人群差异（SWOG 80405研究以美国队列为主，FIRE-3研究以欧洲队列为主）、化疗差异（SWOG 80405中以FOLFOX为主，FIRE-3仅为FOLFIRI）、治疗顺序以及进展后治疗的差异、左半和右半肿瘤患者比例差异。FIRE-3和CALGB/SWOG 80405研究的事后分析均表明，与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗治疗的LSPT患者的中位OS显著增加，SWOG 80405研究中OS差距为5.5个月，FIRE-3研究中为12个月。

由于肿瘤部位很容易评估，且事后分析提示LSPT患者抗EGFR药物治疗有较多临床获益，因此研究者假设上述研究发表后会促进左半RAS/RAF WT mCRC患者抗EGFR药物的使用。但这项分析表明，从2013年到2018年，一线抗EGFR药物使用仅增加7%，FOLFOX联合贝伐珠单抗仍然是最广泛使用的一线治疗。与SWOG 80405和FIRE-3研究一致，这项分析中抗EGFR药物和贝伐珠单抗治疗患者的中位OS差距超过1年，利于抗EGFR药物治疗患者。多变量和倾向评分加权分析表明，即使控制了相关的患者和肿瘤特征，对结果亦无显著影响。此外，这项分析的结果与最近发表的几个回顾性分析结果一致。

越来越多证据表明，左半RAS/RAF WT mCRC一线贝伐单抗治疗不具有优势，但目前尚不清楚为什么抗EGFR药物的使用仍然较少。二种药物的给药途径和给药计划相似，贝伐珠单抗的毒性更为严重，如高血压、胃肠道穿孔和血栓栓塞等，抗EGFR药物毒性更小，但多西环素可有效预防这些皮肤不良反应。当然这项分析仅包括了2018年前的数据，而SWOG 80405和FIRE-3研究的事后分析分别发表于2016年和2017年，这可能也对抗EGFR药物的使用有所影响。

肿瘤部位作为预后或预测标志物的确切机制仍有待阐明，但肿瘤部位很可能是潜在的疾病生物学的替代指标，共识分子亚型（CMS）对此有较好的解释。CMS是基于原发肿瘤的基因组成以及肿瘤微环境中的细胞进行分类的一个系统，已证明LSPT中更常见的CMS2（典型/WNT）和CMS4（间充质）亚型较CMS1（MSI免疫）或CMS3（代谢）亚型更有可能对西妥昔单抗产生治疗反应。确实，SWOG 80405研究的探索性分析表明，CMS各亚型中，CMS2患者使用西妥昔单抗治疗的OS最长，42个月。除CMS之外，其他解释这种结果差异的假说还有肠道微生物组成的差异，左半和右半肿瘤的典型转移模式的差异，和/或肿瘤负荷的差异。

另一个关键问题是，可能不仅仅是一线治疗中靶向治疗的选择会影响结果，靶向治疗/化疗联合的选择可能也会影响结果，这可以合理解释SWOG 80405和FIRE-3二项研究的矛盾结果，因为二项研究中使用的化疗方案并不相同。但这项分析的结果是在控制了化疗变量带来的影响后得出，即无论是FOLFOX还是FOLFIRI，抗EGFR治疗均较贝伐单抗有更多获益趋势。

参考文献

Nevala-Plagemann C, Iyengar S, Trunk AD, Pappas L, Haaland B, Garrido-Laguna I. Treatment Trends and Clinical Outcomes of Left-Sided RAS/RAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer in the United States [published online ahead of print, 2022 Feb 4]. J Natl Compr Canc Netw. 2022;1-8. doi:10.6004/jnccn.2021.7079

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree