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王季石教授：强效深缓更安心，免疫重建护长效——泽布替尼联合方案赋能老年MCL一线诊疗

07月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤，兼具侵袭性淋巴瘤的进展特点与惰性淋巴瘤的不可治愈属性，临床预后异质性显著。该疾病好发于老年人群，常伴随器官功能衰退与多种基础合并症，对高强度治疗的耐受能力有限。目前，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）是老年MCL患者的标准一线方案，但治疗相关骨髓抑制、感染等不良反应发生率较高，始终是临床实践中的核心挑战。因此，探索兼顾疗效与安全性、适配老年人群生理特征的优化治疗方案，是当前MCL诊疗领域的迫切临床需求。

近期，一项单中心回顾性研究系统评估了新一代BTK抑制剂（BTKi）泽布替尼联合年龄调整剂量BR方案诱导治疗、序贯泽布替尼维持治疗，在老年初治MCL患者中的疗效与安全性，同时分析了治疗全程的免疫功能动态变化与预后影响因素^[1]。【肿瘤资讯】特邀贵州医科大学附属医院王季石教授，结合老年MCL诊疗临床实践，对该研究结果进行深度解读与专业点评。

研究设计：聚焦老年人群，构建诱导+维持全程治疗模式

该研究为单中心回顾性分析，纳入23例初治MCL患者，所有患者年龄≥65岁，且器官功能达标、存在可测量病灶。排除合并其他恶性肿瘤、计划行造血干细胞移植、合并严重心血管疾病及接受华法林等抗凝治疗的人群。

所有患者接受6个周期泽布替尼联合年龄调整BR方案（ZBR）诱导治疗。诱导治疗后获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，继续接受泽布替尼维持治疗至少2年，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

研究主要终点为无进展生存期（PFS）；次要终点包括CR率、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、外周血不可检测微小残留病（uMRD）率、免疫功能动态变化及安全性。截至数据截止日，整体中位随访时间为27个月，11例患者接受泽布替尼治疗时长超过24个月。入组人群中位年龄68岁，91.3%为Ann Arbor IV期，34.8%为MIPI高危，21.7%存在母细胞样形态，可评估人群中38.9%携带TP53突变。

疗效表现：深度缓解持久，MRD持续转阴，长期生存获益明确

疗效数据显示，诱导治疗结束后，整体人群CR率达73.9%，ORR达91.3%，仅2例患者评估为疾病稳定，未进入维持治疗阶段。生存数据方面，24个月PFS率为75.4%，24个月OS率为90.7%，中位PFS与中位OS均尚未达到。

微小残留病（MRD）层面，诱导治疗后可评估疗效人群的uMRD率达88%；经泽布替尼维持治疗后，uMRD率进一步提升至94%，其中2例诱导后MRD阳性患者在维持阶段成功实现转阴。纵向监测数据显示，患者的MRD阴性状态可持续至维持治疗24个月，提示泽布替尼维持治疗可进一步巩固诱导疗效、持续加深缓解深度，为长期疾病控制提供了核心支撑。

安全特征：毒性整体可控，免疫功能逐步重建，适配老年耐受需求

安全性数据显示，ZBR方案整体耐受性良好，未出现新的或非预期的安全信号。血液学毒性是最常见的治疗相关不良事件，其中白细胞减少发生率为65.2%（≥3级占34.8%），中性粒细胞减少为52.2%（≥3级占17.4%），血小板减少为34.8%（≥3级占17.4%）。非血液学毒性方面，肺部感染发生率为13.0%（≥3级占8.7%），其余类型感染发生率均低于5%。临床重点关注的BTKi相关特殊不良事件方面，房颤与出血发生率均仅为4.3%，且均为1级轻度事件，无严重心脏不良事件或大出血发生。整个治疗过程中，仅2例患者因不良事件需要剂量调整或治疗延迟，进一步验证了方案的长期耐受性。

值得关注的是，研究对CD4+ T细胞与NK细胞的动态监测显示，两类免疫细胞计数在诱导治疗阶段降至低谷，而在泽布替尼维持治疗期间呈进行性回升。至维持治疗12个月时，半数患者CD4+ T细胞恢复至200cells/μL以上，NK细胞基本恢复至正常水平；至维持24个月时，CD4+ T细胞与NK细胞计数均接近基线水平。这一免疫重建趋势提示，泽布替尼维持治疗不仅不会造成持续免疫抑制，反而有助于化疗后免疫功能的逐步恢复，对降低老年患者远期感染风险、提升长期生活质量具有重要临床意义。

预后分层：风险因素明确，助力个体化治疗决策

研究进一步分析了临床与分子预后因素对治疗结局的影响，为个体化治疗提供了循证参考。基于MIPI-c评分的分层分析显示，低危/低中危组患者的24个月PFS率显著高于高中危/高危组（70.0% vs 33.3%，P=0.018），24个月OS率同样存在显著差异，提示传统临床预后评分仍可有效预测该方案下的患者预后。

分子层面，TP53突变状态对生存结局的影响更为显著。TP53野生型患者的24个月PFS率与OS率分别为69.2%与92.3%，而TP53突变患者仅为16.7%与50.0%，差异均具有统计学意义。这一结果再次证实，TP53突变是MCL的强不良预后因素，即便采用BTKi联合方案，该类患者的生存获益仍有限，需探索更为强化的治疗策略。

专家点评

王季石教授

主任医师

贵州省血液病研究所所长
贵黔国际总医院血液科主任
贵州省造血干细胞移植中心主任
贵州医科大学附属医院终身教授，二级教授，博导，苏州大学血液学博士，上海复旦大学临床血液博士后，美国纽约医学院5年博士后
贵州省血液病研究所所长，原贵州医科大学附属医院院长助理，血液科主任，现贵黔国际总医院血液科科主任、贵州医科大学附属医院血液科学科带头人、贵州省造血干细胞移植中心主任、现任贵州省血液系统疾病临床医学研究中心主任
现任中华医学会血液学会常委
现任贵州省医学会副会长、贵州省医学会血液学会主任委员
现任贵州医科大学留联会会长，农工党贵医大总支主委
国家卫计委有突出贡献中青年专家、贵州省核心专家、享受国务院政府津贴
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟专家委员会副主任委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会常务委员
中国医师协会血液科医师分会常委
以第一或通讯作者发表SCI文章109篇，总影响因子520分
主持国家自然基金7项
以排名第一获中华医学科技奖二等奖一项，贵州省科技进步奖四项、贵州医学科技奖一等奖，主编《新编实用血液病学》专著2部，获全国血液病专家学术影响力专家荣誉称号。
2021、2022、2023年和2024年度科研究型医院研究型人才

这项单中心回顾性研究聚焦老年MCL这一临床治疗难点人群，系统验证了泽布替尼联合剂量调整BR诱导、序贯泽布替尼维持方案的疗效与安全性，同时补充了免疫功能重建与预后分层的相关数据，为老年MCL的一线治疗实践提供了有价值的真实世界证据。

首先，老年MCL的治疗核心在于疗效与耐受性的平衡，这也是临床决策中最常面临的矛盾。传统BR方案虽然是标准选择，但显著的骨髓抑制与感染风险常导致老年患者治疗中断；一代BTKi联合方案虽提升了疗效，但心脏、出血等脱靶相关不良反应进一步叠加了老年患者的治疗风险。泽布替尼通过结构优化实现了对BTK靶点的高选择性抑制，脱靶效应显著降低，联合剂量下调的苯达莫司汀，在保障抗肿瘤活性的同时，有效控制了化疗与靶向药物的双重毒性。这项研究中较低的房颤与出血发生率、可控的血液学毒性，充分证实了该方案对老年患者的友好性，尤其适合合并基础心血管疾病的老年人群。

其次，“诱导+维持”的全程管理模式，与MCL长期慢病管理的临床需求高度契合。我们在临床中不仅追求诱导阶段的缓解率，更关注缓解的持久性与患者的长期生活质量。这项研究有两个很有临床价值的发现：一是维持治疗进一步提升了MRD阴性率，说明持续BTK抑制可不断清除残留肿瘤细胞，巩固缓解深度；二是维持阶段免疫细胞的逐步重建，打破了“长期靶向治疗会持续抑制免疫”的顾虑。对于老年患者而言，免疫功能的恢复直接意味着更低的感染风险、更好的身体状态与更高的治疗依从性，这是比单纯缓解率更有临床温度的获益，也为长期维持治疗的安全性提供了坚实支撑。

再者，风险分层始终是个体化治疗的基石，不能对所有老年患者采用同质化方案。对于MIPI评分低危、TP53野生型的老年患者，ZBR方案可以实现深度缓解与持久疾病控制，同时安全性可控，是非常理想的一线选择；但对于TP53突变、母细胞样形态的高危老年患者，这一方案的疗效仍有明显局限。对于这部分人群，未来可以探索BTKi联合BCL2抑制剂、CD20单抗的无化疗三药方案，或者优先推荐进入临床研究，通过更强效的联合策略改善预后。

总体而言，这项研究为老年MCL的一线治疗提供了兼具疗效、安全性与可及性的务实方案，进一步丰富了泽布替尼在MCL领域的循证证据。临床实践中，我们应当以患者为中心，结合体能状态、合并症、分子生物学特征进行综合评估，制定个体化的治疗策略，在保障治疗安全的前提下追求深度缓解与长期疾病控制，最终实现老年患者生存时间与生活质量的双重获益。

参考文献

[1] Hao X, Zhang J, Liu S, et al. Efficacy and safety of zanubrutinib combined with age-adapted bendamustine and rituximab followed by zanubrutinib maintenance therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma: a retrospective analysis. Leuk Lymphoma. 2026 May;67(6):1308-1316.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-zyn