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氟达拉滨暴露量可预测儿童和年轻成人急性白血病患者接受CD19 CAR T细胞治疗后的结局

2022年03月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞在儿童和年轻成人复发性/难治性(r/r)B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者中表现出令人印象深刻的早期缓解率。然而，约50%的患者在CD19阳性或CD19阴性疾病治疗后1年内复发。CAR T细胞治疗完全缓解缺乏稳健的治疗前预测因素，这限制了对适合CD19 CAR T细胞治疗患者的个体化管理。2022年3月25日，Blood Advances上发表了一项“氟达拉滨暴露量可预测儿童和年轻成人急性白血病患者接受CD19 CAR T细胞治疗后的结局”的研究，探索了CD19 CAR T细胞治疗前的预测因素。

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研究目的

在CD19 CAR T细胞治疗前，在环磷酰胺基础上加用氟达拉滨作为淋巴细胞耗竭方案可显著改善 r/r B-ALL患者的结局。既往研究显示，基于体表面积(BSA)给药时，氟达拉滨暴露量具有高度变异性，是异基因造血细胞移植(allo-HCT)中生存期的预测因素。因此，研究者假设氟达拉滨的最佳暴露可能在CD19 CAR T细胞治疗中具有临床意义。为验证这一假设，研究者进行了一项回顾性分析，以检查氟达拉滨暴露对r/r B-ALL患者CD19 CAR T细胞治疗后结局的影响，包括无白血病生存期(LFS)、CAR T细胞持续存在和CD19阳性复发的发生率。

研究方法

该研究回顾性纳入了2019年4月至2021年6月在荷兰Princess maxima儿科肿瘤中心接受tisagenlecleucel作为标准治疗和标准随访的r/r CD19⁺ B-ALL患者。检测了淋巴细胞耗竭期间氟达拉滨累积暴露（定义为浓度-时间曲线(AUC)）对临床结局和淋巴细胞动力学的影响。

研究结果

共28例连续儿童和年轻成人在该中心接受tisagenlecleucel治疗r/r B-ALL。其中26例患者被纳入分析。26例患者中的20例(77%)在CAR T治疗后达到MRD阴性完全缓解。

氟达拉滨暴露量和临床结局：

氟达拉滨的暴露量具有高度变异性，导致AUC_T0~∞的范围较宽，为8.7~21.1 mg*h/L（图1A）。氟达拉滨暴露量作为连续变量被证明是无白血病生存期(LFS)（P= .04）、B细胞恢复（P= .02）和CD19阳性复发（P＜ .0001）的预测因素。氟达拉滨暴露量作为连续变量不是CD19阴性复发的预测因素（P= .1）。为进一步探索氟达拉滨暴露量的影响，将LFS的Cox比例风险模型对氟达拉滨累积AUC_T0~∞作图（图1B）。模型显示氟达拉滨暴露量与LFS之间呈非线性关系，表明AUC_T0~∞的目标窗口在13.5 mg*h/L和16 mg*h/L之间。

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图1 氟达拉滨暴露量和功能形式。(A)测定的氟达拉滨AUC_T0-∞累积量的直方图（灰色区域）和密度图（黑色实线）。密度是氟达拉滨暴露在规定限度内的患者比例。(B)氟达拉滨AUC_T0-∞累积量与LFS零Cox比例风险模型差值的散点图。

细胞动力学和氟达拉滨暴露量：

使用Kaplan-Meier估计值研究按低和高暴露分层的组间结局差异。在氟达拉滨AUC_T0-∞累积≥14 mg*h/L时观察到的事件概率最小，暴露不足定义为AUC_T0-∞<14 mg*h/L，暴露不足组中位LFS为1.8个月，1年内CD19阳性复发的发生率为100%，高于AUC_T0-∞≥14 mg*h/L组（12.9个月；P < .001；和27.4%；P= .0001,分别）（图2A和图2B）。此外，暴露不足组6个月内B细胞再生障碍的持续时间较短（77.3% vs 37.3%; P = .009）（图2C），暴露不足组的CR率有降低趋势(6/11 vs 14/15；P= .05)。

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图2 累积氟达拉滨AUC_T0-∞<14 mg*h/L与结局较差相关。(A-C)按氟达拉滨AUC_T0-∞ 14 mg*h/L累积分层的LFS、CD19阳性复发和CAR T细胞输注当天B细胞恢复的Kaplan-Meier曲线。使用对数秩检验比较各组P值< .05被视为具有统计学意义。

CAR T背景下的氟达拉滨药代动力学模型：

观察到的氟达拉滨暴露量对结局的影响表明，在接受CD19 CAR T细胞治疗的患者中，优化淋巴细胞耗竭方案中的氟达拉滨暴露量可能具有临床意义。为了能够在患者中预先个体化氟达拉滨给药，可使用群体药代动力学模型计算给定剂量下预期的氟达拉滨暴露量。因此，研究者研究了他们先前发表的Langenhorst等人的模型是否适用于CAR T细胞环境。该模型包括体重(kg)和eGFR（校正至70 kg，L/h），以预测氟达拉滨AUC_T0-∞。AUC_T0-∞的预测范围为10.9~21.1 mg*h/L，与测定范围8.7~21.1 mg*h/L相当(P= .26)。然而，个体患者的AUC_T0-∞存在变异，13例患者的AUC_T0-∞预测值比测定的暴露量高或低4 mg*h/L。为了能够改善氟达拉滨AUC_T0-∞的预测，研究者研究了是否可以确定在预测和确定的氟达拉滨AUC_T0-∞中显示这些差异的患者的共同因素。但未发现年龄、肌酐水平、身高、性别、体重、剂量或BSA等共同因素。

研究结论

累积氟达拉滨AUC_T0-∞≥14 mg*h/L与CD19 CAR T细胞输注后LFS改善相关。

通过优化淋巴细胞耗竭方案中氟达拉滨的暴露，接受CD19 CAR T细胞的患者的临床结局可能会得到改善。

这些结果表明，优化氟达拉滨暴露可能对CAR T细胞治疗后的LFS产生相关影响，这需要在前瞻性临床试验中进行验证。

参考文献

Linde Dekker, Friso G. Calkoen, et al. Fludarabine exposure predicts outcome after CD19 CAR T-cell therapy in children and young adults with acute leukemia. Blood Adv (2022) 6 (7): 1969–1976.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021006700

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny