2022年3月24日，全球四大医学期刊之首、美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》正式发表DESTINY-Breast03研究（简称DB-03研究）中期分析报告全文，对德喜曲妥珠单抗（DS8201a，T-DXd）与恩美曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌的有效性和安全性进行了比较。2021年ESMO年会上，DB-03研究问鼎LBA1，并改变了ESMO指南、ABC6指南共识及NCCN乳腺癌指南，成为了HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗优选。同时，2022年3月22日，T-DXd上市申请正式获得国家食品药品监督管理局（NMPA）受理，T-DXd正改变着全球HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。
研究背景
乳腺癌是全球女性最常见和最致命的癌症。大约20%的女性乳腺癌患者伴有人表皮生长因子受体2（HER2）过表达。抗HER2靶向治疗虽然改善了疾病结局，但不能治愈局部晚期或转移性疾病，大多数患者会出现疾病进展。新诊断的HER2阳性转移性乳腺癌的标准治疗是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗（抗HER2抗体）联合紫杉烷类药物。对于该治疗后疾病进展的患者，标准二线治疗是恩美曲妥珠单抗（T-DM1），如EMILIA试验的结果所示，T-DM1治疗的中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为30.9个月。
Trastuzumab deruxtecan（也称为德喜曲妥珠单抗，T-DXd或DS-8201a）是一种抗体偶联药物，由人源化抗HER2单克隆抗体与有效载荷拓扑异构酶I抑制剂通过基于四肽的可裂解连接子连接而成。它具有独特的设计，高药物抗体比（约为8），可保持稳定，从而递送强效细胞毒性有效负荷，该有效负荷可被癌细胞中过表达的溶酶体酶内化和选择性切割——这一过程可能会降低全身毒性作用。因此，在HER2过表达的肿瘤细胞内特异性释放高效的有效负载，诱导DNA损伤，通过细胞毒性有效负载的膜渗透性产生的旁观者效应导致靶肿瘤细胞和邻近肿瘤细胞凋亡。
II期、单臂DESTINY-Breast01研究显示，T-DXd在经过多线治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有持久的抗肿瘤活性。根据该研究结果，T-DXd获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过≥2种抗HER2抗体方案治疗且存在转移性疾病的HER2阳性乳腺癌患者。在该研究中，T-DXd组患者中60.9%的达到总体缓解（完全缓解或部分缓解），中位无进展生存期为16.4个月（95%CI 12.7-未达到）。这些结果表明，T-DXd的疗效大大超过了目前可用的HER2靶向治疗方案，并为比较T-DXd与T-DM1的头对头试验提供了大量支持。在此，报告了正在进行的III期DESTINY-Breast03试验的首次中期分析结果。
研究方法
DESTINY-Breast03是一项III期、多中心、开放性、随机、活性对照试验，以评价在HER2阳性晚期或转移性疾病背景下，T-DXd vs T-DM1在曲妥珠单抗和紫杉烷治疗期间或治疗后进展的不可切除或转移性乳腺癌，或在曲妥珠单抗或紫杉烷的新辅助或辅助治疗后6个月内进展的不可切除或转移性乳腺癌。患者按1:1的比例随机分配接受T-DXd或T-DM1，并根据激素受体状态（阳性或阴性）、既往帕妥珠单抗治疗和内脏疾病史进行分层。其中，脑转移患者如果临床稳定、既往接受过治疗的脑转移，则有资格入组。
T-DXd每3周一次静脉给药，剂量为5.4 mg/kg体重
T-DM1每3周一次静脉给药，剂量为3.6 mg/kg
研究的主要终点是通过盲态独立中心审查确定的无进展生存期，关键次要终点为总生存期，其他次要终点包括总缓解（完全或部分缓解，由盲态独立中心审查和研究者审查确定）、无进展生存期（由研究者审查确定）和安全性。
研究结果
2018年7月20日至2020年6月23日期间，在15个国家的169家研究中心入组了共计524例HER2阳性转移性乳腺癌患者。共有261例患者被随机分配接受T-DXd，263例接受T-DM1。两组的人口统计学和基线疾病特征相似。T-DXd组和T-DM1组分别有130例（49.8%）和123例（46.8%）患者在转移性疾病背景下既往接受过一线治疗（不包括内分泌治疗）；分别有62.1%和60.1%的患者接受过帕妥珠单抗治疗。T-DXd组和T-DM1组分别有62例（23.8%）和52例（19.8%）患者报告了稳定的脑转移。T-DXd和T-DM1的中位随访持续时间分别为16.2个月（范围：0-32.7）和15.3个月（范围：0-31.3）。
表1. 患者基线特征
根据盲态独立中心审查的评估，T-DXd治疗在无进展生存期方面的获益优于T-DM1。T-DXd组未达到中位无进展生存期（95%CI 18.5至无法估计），T-DM1组的中位无进展生存期为6.8个月（95%CI 5.6-8.2）。第12个月时，根据盲态独立中心审查评估，T-DXd组和T-DM1组无疾病进展生存的患者百分比分别为75.8%（95%CI 69.8-80.7）和34.1%（95%CI 27.7-40.5）；疾病进展或任何原因死亡的风险比为0.28（95%CI 0.22～0.37；P < 0.001）（图1A）。研究者评估的T-DXd的中位无进展生存期为25.1个月（95%CI 22.1～无法估计），而T-DM1为7.2个月（95%CI 6.8～8.3）（HR = 0.26；95%CI 0.20～0.35；P < 0.001）。
图1A. 两组患者的中位PFS及12个月PFS率
亚组分析显示，在所有亚组（包括根据既往治疗线数定义的亚组）中，T-DXd组的无进展生存期（通过盲态独立中心审查评估）获益均优于T-DM1组。在既往未接受过一线或一线治疗的患者中，疾病进展或全因死亡的风险比为0.33，在既往接受过二线或二线以上治疗的患者中，疾病进展或全因死亡的风险比为0.28（图1B）。
图1B. 不同亚组的PFS
中期分析数据截止时，T-DXd组12个月时存活的患者百分比为94.1%（95%CI 90.3～96.4），T-DM1组为85.9%（95%CI 80.9～89.7）。治疗组之间的差异未达到预先规定的显著性临界值（P < 0.000265），HR = 0.55；（95%CI 0.36-0.86；P = 0.007）。截至数据截止日期，T-DXd组和T-DM1组分别有33/261例（12.6%）和53/263例（20.2%）患者死亡。
图2. 第一次中期分析的OS
T-DXd组和T-DM1组的总缓解率分别为79.7%和34.2%，完全缓解的患者分别为42例（16.1%）和23例（8.7%）。
安全性方面，T-DXd组和T-DM1组的不良事件发生率相似（分别为99.6%和95.4%）。两组中≥3级不良事件的发生率相似（分别为52.1%和48.3%）。
T-DXd组最常报告的任何级别的药物相关不良事件为恶心（72.8%的患者）、疲乏（44.7%）和呕吐（44.0%）；T-DM1组这些事件的发生率均较低（分别为27.6%、29.5%和5.7%）。T-DXd组治疗开始后最常见的3级或4级药物相关不良事件为中性粒细胞减少（19.1%）、血小板减少（7.0%）、白细胞减少（6.6%）和恶心（6.6%）。
另外，27例（10.5%）接受T-DXd治疗的患者发生了间质性肺病或肺炎病例，而T-DM1组发生相关不良反应的患者有5例（1.9%）。两个治疗组中均未发生此类4级或5级事件，大多数患者在数据截止时已恢复。T-DXd组至发生间质性肺疾病或非感染性肺炎的中位时间为168天（范围：33-507天）。
表2. 常见的药物相关性不良事件和间质性肺病或肺炎
本试验中T-DM1的中位无进展生存期估计值为6.8个月（根据中心审查评估），低于之前EMILIA试验（患者于2009年至2011年入组）中报告的结果。在EMILIA试验中T-DM1的中位无进展生存期为9.6个月，拉帕替尼联合卡培他滨的中位无进展生存期为6.4个月（HR = 0.65，95%CI 0.55-0.77，P < 0.001），研究结果促使T-DM1获批用于既往在转移性疾病背景下接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的患者。当前试验和EMILIA试验之间观察到的T-DM1疗效差异可能是由于既往帕妥珠单抗使用的差异，本试验中的大多数患者既往接受过帕妥珠单抗治疗，在KATE2试验和现实世界环境中的研究，其中T-DM1的中位无进展生存期范围为3.0-6.8个月。值得注意的是，当根据既往治疗线数分层时，在既往未接受过一线或一线治疗的患者中，T-DM1的中位无进展生存期显著长于既往接受过二线或以上治疗的患者（分别为8.0个月和5.6个月）。
尽管P值未超过预先规定的统计学显著性阈值，但生存期曲线的早期和持续分离证明了T-DXd相对于T-DM1的总生存期获益趋势。目前，仍有407例患者仍在接受随访。
其次，几乎所有患者（96.6%）均通过T-DXd获得疾病控制。T-DXd组观察到完全缓解的患者几乎是T-DM1组的2倍（16.1% vs 8.7%）。在接受T-DXd治疗的患者中，仅1.1%的患者为疾病进展，相比之下，接受T-DM1治疗的患者为17.5%。T-DXd的缓解通常较快，中位至缓解时间对应于治疗开始后计划的首次复查。
安全性方面，T-DXd组和T-DM1组的不良事件发生率相似（分别为99.6%和95.4%）。T-DXd的安全性特征与DESTINY-Breast01试验中观察到的结果相似。然而，本试验中间质性肺疾病和非感染性肺炎的发生率在数值上低于T-DXd的其他临床试验，未报告4级或5级事件。这种结果差异可以通过以下事实来解释：本试验中的患者接受了较早的治疗线数，以及对这些不良事件的认识增加。在DESTINY-Breast01试验中，间质性肺疾病或非感染性肺炎的发生被确定为与T-DXd相关的重要风险。随着人们对间质性肺病和肺炎是特别关注事件的认识不断发展，将间质性肺病和肺炎的管理指南纳入DESTINY临床试验项目中。本试验中大多数药物相关间质性肺病或非感染性肺炎事件为1级或2级，仅2起事件报告为3级。间质性肺病和肺炎的管理指南建议密切监测体征和症状，以识别潜在事件，并通过剂量调整、治疗积极管理治疗，发生任何2级或以上间质性肺疾病或非感染性肺炎事件后，强制停用T-DXd。在T-DXd组中，因间质性肺疾病或非感染性肺炎导致的试验治疗中止占因不良事件导致的药物相关中止的一半以上。除间质性肺病和肺炎外，两个治疗组中因不良事件而中止试验治疗的患者百分比相似。
这些数据表明，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，T-DXd在降低疾病进展或死亡风险方面优效于T-DM1。T-DXd治疗与判定的间质性肺疾病和非感染性肺炎相关，但该试验中这些事件的发生率数值低于既往试验；在其临床应用中必须仔细监测。对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷以及帕妥珠单抗（如可用）治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，T-DXd是一种有效的新治疗方法。
Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154.
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