神经内分泌肿瘤（NEN）是一类罕见病，随着诊断技术的进步，NEN的发病率和患病率呈显著上升趋势。NEN患者症状和体征各异，临床易误诊导致患者进入晚期难治阶段，此时基于多学科诊疗（MDT）为患者量身定制最合适的治疗策略显得尤为重要。本期NEN MDT深度访谈，【肿瘤资讯】走进四川大学华西医院神经内分泌肿瘤MDT团队，邀请到团队核心成员肿瘤科曹丹教授、肝胆胰外科柯能文教授、病理科江丹教授、核医学科苏鸣岗教授基于多学科专业视角，畅谈新技术洪流下的NEN MDT诊治，以及肿瘤治疗新技术为NEN带来的临床变革。
四川省卫健委学术技术带头人
四川大学华西医院肿瘤科（腹部）书记兼副主任
国际胰腺病协会（IAP）会员/美国胰腺病协会(APA)会员
CSCO胰腺癌/CSCO神经内分泌肿瘤专委会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国抗癌协会热灌注化疗专委会副主任委员
四川省抗癌协会肿瘤内分泌专委会候任主任委员
四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
四川省医师协会胰腺病分会副会长
四川省肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
四川省肿瘤学会肝癌专委会副主任委员
《Frontiers in Pharmacology 》SCI杂志编委
能否请您回顾一下四川大学华西医院神经内分泌肿瘤MDT发展之路及目前MDT开展情况？
曹丹教授：神经内分泌肿瘤（NEN）具有异质性强、分化差、临床表现多样、生物学行为复杂的特点。加之其本身为罕见病，大部分医生对其认识不足，给其临床准确诊断增添了较大难度。基于此背景，几年前，我、柯能文教授、江丹教授、苏鸣岗教授常一起探讨这类疾病的诊治。而为了进一步给患者作出规范诊断，制定规范化、个体化的治疗方案，促进患者诊疗效率和多学科医生之间的交流，我院于2019年9月正式成立神经内分泌肿瘤（NEN）MDT团队，于每周四下午三点以多学科联合门诊的形式为这类患者开展MDT诊疗。
我们的MDT团队涵盖了来自肿瘤科、胰腺/胃肠外科、病理科、核医学科、消化科、介入科、内分泌科的专家。各个专科的专家在MDT团队中充分发挥其专业能力：病理科负责神经内分泌肿瘤（NEN）的精准诊断，核医学科以先进技术配合诊治，对于早期/进展期患者，外科医生尽其所能采取手术治疗等。
自MDT团队成立以来，我们的接诊量也呈明显增长趋势。2019年成立之初接诊量仅15例，2020年达70多例，而2021年则达130多例。在各个诊治细节上，我们争取为患者提供最优的方式：首先，建立了绿色通道，患者的检查、入院、转诊形成多学科协作，不用分别挂号导致耗费更多时间。其次，病理科作出准确病理诊断，核医学科更是开展68Ga-DOTATATE PET/CT的新技术进一步辅助诊断，外科和内科再进行综合治疗和随访。
自MDT团队成立以来，我们累计接诊量达300多例，在为患者制定个体化综合治疗方案上形成系统科学的经验并在诊治过程中让学生们全程随访，寓教于学，为NEN MDT团队培养、储备下一代人才。
华西医院病理科/华西临床医学院，病理学教研室
四川省海外高层次留学人才
曾赴英国牛津大学进修访学
曾赴日本静冈癌症中心、顺天堂大学进修访学
主持国家国家自然科学基金1项，参与国家自然科学基金多项
发表ANN SURG，CLIN CANCER RES等SCI文章十余篇
参编四川大学出版社《病理学实习指导》和人民卫生出版社《病理学习题集》
四川省医学会病理学专业委员会青年委员
四川省抗癌协会肿瘤内分泌专委会委员
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专委会委员
中华医学会消化道早癌病理协作组成员
四川大学-牛津大学华西消化道肿瘤国际研究中心成员
华西医院结直肠、胃癌、消化道早癌、神经内分泌肿瘤MDT成员
您认为目前哪些检测手段可以帮助临床更好地识别神经内分泌肿瘤，并有助于分型、分期？病理诊断中需要重点关注哪些指标和标准？
江丹教授：神经内分泌肿瘤（NEN）可发生于全身各个系统，病例分布较为分散。因此要正确识别神经内分泌肿瘤（NEN），需通过联合教育与宣传使各个系统和专业的医生都有相关意识。在神经内分泌肿瘤（NEN）的正确诊断中，做到以下几点尤为重要：
其一，治疗前必须取得病理活检的确诊。对于外院的病例需带上病理切片先进行病理会诊明确诊断；即使对于已病理确诊的神经内分泌肿瘤（NEN），在肿瘤的自然病程或长时间的治疗中，肿瘤会发生变化，因此必要情况下，在治疗中可多次或多点活检再次进行病理评估。
其二，神经内分泌肿瘤（NEN）对病理诊断要求高，应对病理医生进行专科培训，建立对神经内分泌肿瘤（NEN）的鉴别诊断意识。如在未能开展免疫组化检测的基层医院病理科，则需病理医生结合组织形态学考虑到患者是否存在神经内分泌肿瘤（NEN）可能，并送到上级医院会诊。
其三，结合病史信息帮助病理诊断。病理医生在病理诊断时会结合病史信息及组织学形态，进行初步诊断及鉴别诊断，并根据所考虑的诊断及鉴别诊断，进行进一步免疫组化检测甚至基因检测来证实诊断，考虑到的疾病不同开出的免疫组化及基因检测则不同。因此，提供有效病史对诊断具有极大的帮助。我们呼吁临床医生应完善病理申请单上重要病史的填写。
其四，如果已经诊断是神经内分泌肿瘤，还应结合组织形态学、免疫组化等进行分型分级。组织形态学是病理诊断的基石，其次应结合Ki-67指数、P53表达、SSTR2表达、核分裂象系数等以明确肿瘤分型分级。
四川大学华西医院胰腺外科，医疗组长
四川省肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会候任主任委员
四川省抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
四川省抗癌协会胃胰专委会青年委员会副主任委员
四川省抗癌协会胰腺肿瘤规范化诊治协作组副组长
中国抗癌协会胰腺癌专委会神经内分泌学组委员
中国抗癌协会胰腺癌专委会青年委员
中华医学会临床流行病学和循证医学分会循证医学学组委员
主要致力于胰腺癌及胰腺神经内分泌肿瘤的基础与临床研究。已于国内外学术杂志发表70余篇文章，主持及参与国家及省部级课题9个，目前获得各类经费资助200余万元。
明确诊断后需考虑下一步治疗，那么哪类胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）患者有机会接受手术治疗？
柯能文教授：不同于其他恶性肿瘤，pNET可手术治疗机会较多。对于初始确定可切除的患者，如不存在远处转移、无临近血管和重要脏器侵犯的局限在胰腺的肿瘤，可行手术处理。
对于存在肝脏或肺转移的其他肿瘤如胰腺癌一般不考虑手术治疗，而神经内分泌肿瘤（NEN）与之不同：对于G1、G2分级且生物学行为较好的神经内分泌瘤（NET），经观察或药物治疗一段时间后，转移灶和原发灶没有快速进展的患者，可考虑手术治疗。此时手术治疗分为两种情况，一是原发灶和转移灶可同时彻底切除，则采取同时切除，二是转移灶无法手术根治或仅能切除70%~90%时可考虑切除原发灶和部分转移灶。
对于G3 NET或神经内分泌癌（NEC），患者出现远处转移则不适合手术治疗，应优先考虑药物治疗。药物控制良好时则考虑局部手术切除。
对于肿瘤直径＜2cm的非功能性肿瘤，采取观察还是手术治疗手段仍存在争议。大部分学者认为，对于1~2cm的肿瘤应做局部切除，而对于＜1cm的患者应采取观察手段，而功能性肿瘤无论大小应尽早手术。
如何进一步加强胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）术后高危复发患者的预测和识别？pNET G2患者术后辅助治疗如何进行？
柯能文教授：如何加强pNET术后复发预防，是临床医生尤其是外科医生较为关注的问题。既往人们认为，既然手术已将肿瘤完整切除就没必要再进行药物治疗，只需观察即可。但随着一些成功的术后辅助治疗案例的涌现，临床医生逐渐意识到药物辅助治疗的重要性。有研究显示，G2 NEN根治切除后使用长效奥曲肽治疗的患者较未接受的患者的无病生存期明显更好。
找到合理的指标或建立优秀的模型以判断哪类患者更容易出现术后复发/转移，迫在眉睫。目前认为对于Ki-67指数偏高的患者，即使接受了R0切除仍建议接受药物治疗预防复发。对于G2 pNET患者，若伴有淋巴结转移、神经血管受侵、肿瘤＞4cm等高危因素，则考虑行术后辅助治疗，推荐使用长效奥曲肽预防术后复发。而对于根治术后的NEC患者，术后管理推荐归入胰腺癌管理，采取术后化疗等手段预防复发的效果更好。
您认为神经内分泌肿瘤在诊断方面需要考虑哪些因素才能提高准确率？确诊后的治疗原则是什么？
曹丹教授：由于神经内分泌肿瘤（NEN）具有独有肿瘤特性，其诊断率的提高与诸多因素有关，简言之应尤其需要注意如下因素。首先，判断NEN是分化较好的NET，还是分化差的NEC，这其中病理诊断是金标准。第二点，病理医生应进行NEN的分级，与其他瘤种不同，NET 分为G1、G2、G3这三个级别，且需结合Ki-67指数判断，而这是胃癌、肠癌、胰腺癌中不大关注的。第三，判断NEN是功能性的，还是非功能性的具有重要意义。临床上约1/3的NEN患者伴有内分泌相关临床特征，如胃泌素升高引起的胃溃疡、腹泻，胰岛素升高引起的低血糖，胰高血糖素升高引起的全身皮疹等。功能性NEN伴随的内分泌症状可能导致一些严重“危象”的发生，如胃溃疡后出现胃穿孔、嗜铬细胞瘤引起的高血压危象等。由此，控制内分泌症状对于功能性NEN十分重要。第四点，特殊影像学检查如68Ga-DOTATATE PET/CT对于NEN诊疗具有指导意义。68Ga-DOTATATE PET/CT检测可实现全身性扫描，可更好判断病变范围、肿瘤分期和生长抑素受体（SSTR）表达，可有效指导后续治疗。
而在治疗原则上，主要结合患者实际状况制定治疗策略。早期患者应尽可能考虑手术切除，更早期的患者则考虑观察。神经内分泌肿瘤（NEN）病程缓慢，1~3年内变化不大，部分患者可采取观察策略。但具体哪类患者适合观察，哪类患者需要早期手术干预，需要临床医生谨慎判断。与此同时，内科医生会建议患者密切复查的同时结合药物治疗以预防复发转移；而对于出现复发或转移的进展期患者则首选内科治疗，在药物治疗后患者情况稳定后，最大可能地行减瘤手术，争取达到转移灶的R0切除，最大程度地改善患者预后。
病理SSTR2检测对于临床有何意义？可否请您谈一谈？
江丹教授：SSTR，生长抑素受体，是位于细胞膜上的受体，可与生长抑素结合发挥作用。超过90%的NEN表达SSTR，SSTR有5种亚型（SSTR1~SSTR5），SSTR2是表达最多的亚型。因此SSTR2常用来作为NEN诊断的辅助分子标志物。同时，SSTR2免疫组化信息还可用以筛选适合接受生长抑素类似物（SSA）的患者人群。检测SSTR2还对患者预后有提示作用，目前研究认识，有SSTR2表达者较阴性者，预后较好。 因此临床上常规会对NEN或考虑NEN的患者行SSTR2免疫组化筛查以指导诊断、用药及患者预后。
NEN一直被认为是“疑难杂症”，随着诊断技术的提高和MDT团队的建立，NEN的诊断是否变得更为容易，诊断率是否有所提高？
江丹教授：结合我们目前的经验，得益于MDT团队的合作，对于疑似病例，临床医生有意识地考虑神经内分泌肿瘤（NEN）并送病理活检，神经内分泌肿瘤（NEN）的诊断率确实得到了提高。但从会诊病例来看，基层医院对神经内分泌肿瘤（NEN）的疾病认识仍有欠缺，因此加强对病理医生及相关专业人员的培训和教育是有必要的。加强培训对神经内分泌肿瘤（NEN）的疾病认识后，对于考虑为或鉴别诊断中不能排除为神经内分泌肿瘤（NEN），但在现有条件下又无法确诊的病例，可送上级医院进行病理会诊。加强培训，筛选相关患者，使患者得到恰当的治疗。
对于局部进展期pNET应采取激进治疗策略，还是保守治疗策略？多病灶pNET的外科治疗原则是怎样的？
柯能文教授：局部进展与远处转移的pNET情况不同。局部进展期pNET可能是病灶侵犯或包裹了周围血管等，此时需判断包裹严重程度，若范围和难度较小的、可Ⅰ期切除并顺利进行血管重建的，可采取积极手术切除治疗。目前的外科技术可保证这类患者的手术安全且术后恢复好。但若侵犯进展的器官较多、血管重建难度大、手术治疗创伤大的则采取保守治疗策略，建议这部分患者行内科治疗，当内科治疗后，根据病灶缩小情况判断是否可手术切除。
对于多病灶pNET，个人理解为远处转移的多发病灶或胰腺本身的多发病灶，这两种情况在临床上都不常见。对于胰腺内多发病灶，尤其是功能性病灶，考虑手术切除。若病灶相对集中，如集中在胰头部或胰尾部则采取胰头部或胰尾部切除，尽量保留器官功能；若多发病灶难以判断病灶位置则采取全胰腺切除。从外科技术上来看，比较容易实现。对于远处转移的病灶则针对不同疾病采取分阶段的方式，能切除的情况下尽可能切除，切除后辅以药物维持。
总体而言，对于进展期和多病灶的pNET采取激进，还是保守的治疗策略，应根据具体情况判断，避免一言而概之。
您如何看待胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）外科治疗淋巴结清扫的意义？如何进行规范化淋巴结清扫？
柯能文教授：pNET外科治疗是否应淋巴结清扫？实际上，目前而言，这个问题尚无统一答案。
目前常规认为，＞2cm的非功能性pNET建议按照胰腺癌的方式处理，切除病灶同时清扫区域淋巴结。如果是＞2cm的胰头部pNET，则建议将肠系膜上动脉周围、肝动脉周围、肝十二指肠在内的淋巴结以及腹腔干周围淋巴结等进行清扫。如果在胰体尾部则要清扫脾动脉周围、肠系膜上动脉周围左侧和腹腔干周围淋巴结进行清扫。但目前对于要清扫淋巴结的数量、清扫范围及其对患者预后的影响，不同研究的结果不同，有的认为8个以上，有的认为12个以上。且目前无大型的随机对照研究证实。
对于＜2cm的pNET是否需清扫淋巴结也存在争议。这是由于临床上观察到即使肿瘤直径＜2cm，也可能伴有淋巴结转移且淋巴结转移与患者预后密切相关。无淋巴结转移患者的5年存活率较好，但伴淋巴结转移即使原发灶很小也会明显降低5年存活率且这种淋巴结转移往往预示着患者很快可能出现肝转移或其他转移灶。因此，即使原发灶很小但出现转移灶时也会很大程度影响患者预后。如果这部分患者采取手术治疗也多采取局部手术切除的方式而非大范围手术切除。比如胰头部＜2cm的pNET会采用保留十二指肠的胰头切除术。而若在这种模式下清扫第14组淋巴结是十分困难的，这其中患者创伤和收益之间的平衡十分困难。总体而言，这类患者是否清扫淋巴结还没有明确的答案，如果清扫，清扫程度也存在争议，仍需进一步研究证实。
对于需要淋巴结清扫的pNET患者，其淋巴结清扫范围是否与胰腺癌淋巴结清扫一样？
柯能文教授：pNET淋巴结的清扫范围与胰腺癌一样，但程度不同。胰腺癌除了淋巴结转移，还可能伴有神经侵犯，胰腺癌根治术时也需切除神经，手术难度更大。一项来自日本的研究显示，肠系膜动脉外膜组织中96%的淋巴结在神经鞘外部，仅4%的淋巴结在神经鞘里面。因此对于胃癌、结直肠癌以及神经内分泌肿瘤（NEN）之类不需要切除神经的肿瘤切除手术，仅需在动脉外面行淋巴结切除，操作相对简单；而对于胰腺癌这类侵犯神经的肿瘤切除时，神经鞘打开贴近动脉外膜，不仅会增加手术难度，还会增加患者出现动脉瘤的风险。
您认为如何合理使用药物可使晚期神经内分泌瘤患者最大化获益？药物选择考量因素有哪些？
曹丹教授：NET的内科治疗策略制定应结合肿瘤分化情况、是否有功能性以及发病部位考虑。NET患者内科治疗时先考虑是否有功能性，再考虑增殖状态。对于功能性的NET应首先控制内分泌功能及相应临床症状，避免相关内分泌危象出现，再控制肿瘤生长。对于无功能性的NET主要控制其肿瘤生长。
目前控制NET生长的药物治疗包括长效SSA、靶向治疗、以肽受体放射性核素治疗（PRRT）为代表的放射核素治疗等。对于Ki-67指数＜10%，SSRT2 表达的GI~G2 NET，首先选择长效SSA治疗；但若肿瘤分级高为G3 NET或SSTR不表达，GI~G2 分级但肿瘤进展快的NET患者，或G2~G3且Ki-67指数较高时，不适合选择SSA。此时，G2 NET则多用进行靶向治疗而G3 NET则多选化疗。此外，病灶部位对治疗选择也存在影响。如胃十二指肠、胰腺NET患者SSTR高表达，而直肠、泌尿系统SSTR表达低。除了药物治疗外，PRRT也是NET治疗方法之一，目前在临床中亦有一席之地，我院也将在后续治疗中争取开展这一疗法。
SSA具有抗激素分泌和抗肿瘤增殖作用，其在NET治疗中的应用情况如何？
曹丹教授：SSA具有控制肿瘤生长的作用，是Ki-67指数＜10%、SSTR表达的NET患者首选治疗药物。且SSA可同时控制激素分泌，改善内分泌症状。在临床上，我们遇到过各类在长效奥曲肽治疗后获得显著改善的功能性NET患者。有的患者因胰高血糖素分泌导致组织坏死，使用长效奥曲肽维持治疗后，内分泌症状迅速减退，甚至基本消失。治疗过程中，该患者在长效奥曲肽使用1年后，由于皮疹增加曾尝试换药，但换药后反而皮疹加重，后采取长效奥曲肽加量治疗又持续控制一年多。这例患者在接受长效奥曲肽治疗14天后皮疹基本减少，28天时皮疹基本消失。这一病例中，长效奥曲肽对于功能性NET的作用十分显著。但需要注意的是，并非所有功能性症状都要用长效生长抑素，如特殊胃泌素瘤患者，应首先使用质子泵抑制剂（PPI）来降低胃酸；对于可能带来高血压危象的嗜铬细胞瘤应首先使用α-受体阻滞剂来降压等。
四川大学华西医院核医学科PET显像组组组长
中华医学会核医学分会第十届委员会PET/CT学组委员
中国医学影像技术研究会第8届理事会理事
中华医学会放射医学与防护学分会第十一届委员会青年委员会委员
四川省抗癌协会第二届淋巴瘤专委会委员
四川省医师协会第三届核医学科医师分会委员
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专业委员会委员
四川省肿瘤学会皮肤与软组织肿瘤专业委员会委员
擅长领域：PET/CT和PET/MR显像
主要科研成果：以第一/通讯作者发表文章30篇，其中SCI论文26篇，MEDLINE论文2篇，参编专著1部，负责省部级课题2项
主要研究方向：肿瘤影像
核素显像在神经内分泌肿瘤中的应用现状和发展前景如何？可否谈谈您的观点？
苏鸣岗教授：目前神经内分泌肿瘤（NEN）的核素显像（68Ga-DOTATATE）在我院及其他大型医院的应用相对较广，尤其对于分化较好的NET。NEN可发病于全身，尤其是部分NET原发病灶体积较小，很多患者发病时并不清楚原发病灶位置。由于NEN隐匿发病的特点，传统的影像学方法发现病灶受限，而核素显像不仅可找到原发灶位置，还对扩散至全身的转移灶有较好的显像效果。在我院，无论是来源于胃肠胰的NEN，还是源自其他系统的NEN，都会接受核医学科的NEN核素显像。
核素显像不仅可帮助准确定位病灶、判断分期，还可以指导治疗。这是由于其独特的原理——放射性核素能够标记与NEN特异性结合的分子。且显像结果可为肿瘤未来的核素治疗（PRRT）提供参考。此外，NEN在自然病程中分化程度可能降低，那么它对核素显像的显像剂的摄取水平会越来越弱。这就提示患者可能会对SSA治疗反应不佳。总体而言，核素显像具有广阔的发展前景。
您如何看待肽受体放射性核素治疗（PRRT）在神经内分泌肿瘤中的应用前景？
苏鸣岗教授：实际上，神经内分泌肿瘤（NEN）的治疗手段虽多，但各有各的局限性，PRRT可做一定程度的弥补。NEN具有SSTR高表达，因此核素显像时所用的药物（68Ga-DOTATATE等）如结合相应特异性的治疗性核素（177Lu-DOTATATE）即可起到治疗作用。当治疗性核素与肿瘤结合时，其释放的治疗性射线可杀死肿瘤。但生长抑素受体显像是筛选PRRT治疗的前提，即只有那些核素显像阳性的肿瘤方适合PRRT治疗。因此，临床上需先确认肿瘤能高摄取68Ga标记的生长抑素受体显像剂（68Ga-DOTATATE等）后，才能给患者使用相应的PRRT治疗。目前研究显示，PRRT治疗可改善NEN患者预后，主要适用于分化较好的G1-2 NET。但也有研究显示，部分分化差的NET和NEC如表现出68Ga-DOTATATE的高摄取，在PRRT治疗中也可获得一定获益。
总体而言，PRRT的应用不受病灶部位限制，尤其对于外科手术治疗范围受限的病灶可有效补充，对于分化程度好的转移性NEN治疗效果令人满意。
圆桌专访小结
本次圆桌会议最后，曹丹教授发表总结。她表示，本次圆桌探讨中，来自四川大学华西医院的神经内分泌肿瘤（NEN）多学科专家畅所欲言，结合过硬的专业能力回答了NEN的多学科进展及大家关注的临床实践问题。不论是对于临床医生，还是对于患者而言，都是极为有益的知识传递。四川大学华西医院神经内分泌肿瘤（NEN） MDT团队在一路发展过程中确实积累到了一定的经验，但这些还远远不够，同道们仍应及时掌握学习新技术并在MDT模式下开展，综合各学科力量，为患者提供最好的技术和最便捷的服务，送出最大的福音！
MCC号SAN22033498有效期2023-03-31，资料过期，视同作废。
排版编辑：Alin
苏公网安备32059002004080号
