PCI
近几十年来，PCI一直是LS-SCLC的主要治疗方法之一。20世纪90年代末进行的一项meta分析显示，大多数完全缓解局限性小细胞肺癌（LS-SCLC）患者在接受PCI治疗后，颅内转移(IM)显著减少，3年生存率提高5.4%。目前而言，PCI标准剂量为25 Gy/10f。高剂量PCI同样在LS-SCLC进行了相关探索，遗憾的是，高剂量PCI与更高的晚期神经毒性和OS降低相关。近期开展的临床研究都将PCI对晚期神经认知效应的担忧进行了综合考虑。NRG CC003研究建立在IM人群中海马保护型全脑放疗的经验基础上，将标准全脑放疗(WBRT)与海马保护型IMRT(NCT02635009)进行比较，主要终点为患者神经认知能力下降和颅内复发。与此同时，日本学者开展了一项PCI用于广泛期(ES)-SCLC的临床研究，结果表明，通过严格的MRI分期和监测，PCI并不能改善OS。尽管接受PCI治疗患者IM发生率显著降低(69% vs 48%)，但并未转化为OS获益。
一项最近开启的III期非劣效性研究(SWOG 1827，MAVERICK)比较了PCI对于LS-SCLC和ES-SCLC的疗效。其中一个关键的次要研究终点是无认知失败的生存率。考虑到LS-SCLC颅内复发迅速，WBRT在治疗SCLC的脑转移中十分必要。目前正在研究放射外科作为WBRT的替代方案(NCT04804644)，如果放射外科最终被认为是管理SCLC BM的可接受策略，它可能会改变PCI的现有临床实践。
尽管PCI在LS-SCLC中的作用受到了质疑，但大多数前瞻性数据来自于包括PCI在内的试验。目前，没有足够的数据支持放弃PCI治疗，PCI仍然是LS-SCLC放化疗治疗后疗效评估为完全或部分缓解患者的标准治疗方案。
全身治疗
依托泊苷在SCLC中特别活跃，与顺铂联合时具有协同作用，在LS-SCLC患者中完全缓解率为52%，部分缓解率为48%。考虑到其毒性谱和安全性，依托泊苷联合顺铂（PE）也成为LS-SCLC的首选治疗方案。LS-SCLC中PE给药方案有INT-0096研究中采用的顺铂60 mg/m2（D1）和依托泊苷120 mg/m2（D1-3），以及其他替代治疗方案，包括顺铂75 mg/m2（D1）和依托泊苷100 mg/m2（D1-3）或顺铂25 mg/m2（D1-3）和依托泊苷100 mg/m2（D1-3）。推荐四周期化疗，由于存在潜在毒性，不推荐放化疗期间使用髓系生长因子治疗。
研究者曾试图通过纳入更密集的全身治疗、新一代化疗和全身靶向治疗的方式来改善LS-SCLC临床预后，但均以失败告终。举例而言，在II期RTOG 9609研究中，紫杉醇联合PE和45 Gy（一日两次）放疗急性毒性反应发生率增加，并且患者预后并未得以改善。SWOG 0222试验表明，缺氧细胞增敏剂Tirapazamine（替拉扎明）的介入使得患者毒性反应增加，而并未增加临床获益。尽管在SCLC中对抗血管内皮生长因子药物寄予很大希望，但放化疗联合贝伐珠单抗导致了严重的局部毒性反应，包括气管食管瘘等。在日本学者开展的研究中，与PE相比，伊立替康和顺铂治疗可改善ES-SCLC的OS，但JCOG 0202研究并未显示在LS-SCLC中包括巩固伊立替康和顺铂治疗的临床获益。
考虑到许多LS-SCLC患者确诊时存在合并症，在临床实践中，卡铂经常用于取代顺铂治疗。除血液学毒性反应相对较大以外，卡铂耐受性更好。在一项比较一线顺铂和卡铂的荟萃分析中，共入组四项随机对照临床研究，其中两项为LS-SCLC患者临床试验。两组在有效率、无进展生存期(PFS)和OS结果方面相似。虽然大多数LS-SCLC前瞻性研究仅限于PE方案，但C30610研究进行了修改，允许入组患者接受卡铂替代治疗，而LU005研究同样允许入组患者接受卡铂或顺铂治疗。在LS-SCLC中，推荐使用剂量为卡铂（AUC= 5-6，D1）和依托泊苷100 mg/m2（D1-3）。
目前研究显示，对于ES-SCLC，一线化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可以给患者带来显著生存获益。虽然程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂可以在一定程度上提高生存率，但在一线治疗层面，抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）抑制剂尚未观察到OS改善。在II期STIMULI临床研究中，巩固性伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗并未改善2年PFS。目前，评估ICIs在LS-SCLC治疗领域的II期和III期临床试验如表1所示。
表1 ICIs在LS-SCLC领域进行的II期和III期临床研究汇总
特别注意事项
尽管早期（淋巴结阴性）疾病仅占SCLC的5%，但近年来，随着立体定向体放射治疗(SBRT)应用的增加以及胸外科技术的进步，关于最佳局部治疗策略的争论越来越多。NCCN指南指出，对于T1-2N0患者可以考虑进行手术切除，但关于SCLC的前瞻性手术证据相对有限。对于医学上不可手术的早期SCLC患者，SBRT也被认为是一种替代治疗选择，并被纳入到更新指南中。与手术相似，SBRT支持数据仅限于回顾性或数据库系列研究。
表2总结了早期SCLC手术和放疗相关临床研究的数据和局限性。CONVERT研究为放化疗在早期SCLC的应用提供了特别令人欣喜的前瞻性数据，I-II期患者的中位OS为50个月，而每日两次TRT队列患者的中位OS达到72个月。基于上述研究结果，对于早期SCLC患者，放化疗治疗不应该被忽视。无论采用何种局部治疗方式，淋巴结阴性患者都应考虑辅助化疗。通过国家癌症数据库对954例患者的分析显示，对于R0切除患者，辅助化疗可以将患者的中位OS由42个月提升至66个月。目前而言，新辅助化疗联合阿替利珠单抗序贯手术治疗的前瞻性研究正在进行中(NCT04696939)。目前指南建议病理N2疾病患者接受辅助纵隔放射治疗，但是数据相对有限。PCI在早期疾病中的应用存在争议，在N0型疾病的手术患者中尤其受到质疑。
表2 早期SCLC局部治疗相关临床研究汇总
老年患者
尽管初诊时SCLC患者的中位年龄接近70岁，但可用于指导老年LS-SCLC患者治疗的前瞻性证据相对较少。考虑到未接受治疗患者的糟糕预后，治疗不足是老年患者面临的一个主要问题。国家癌症数据库分析显示，40%的≥70岁患者并未接受TRT。多因素分析显示，联合治疗同样对老年患者OS影响巨大。前瞻性临床试验也表明，无论年龄如何，患者都能从积极的治疗中获益。在INT-0096研究中，老年和年轻患者中可以观察到类似的有效率和无事件生存期，提示每天两次TRT可以显著改善患者预后。CONVERT试验为接受现代治疗的老年患者提供了更有希望的证据，中位OS(29个月vs 30个月)和PFS(18个月vs 16个月)与年龄小于70岁患者基本一致。
老年患者面临治疗相关毒性的风险增加，往往需要仔细选择患者，并确保密切监测。在CONVERT试验中，化疗依从性与年龄无关，而老年患者完成TRT的可能性相对更小。决定老年患者是否应该接受PCI的因素尤其复杂，现有研究表明，神经毒性可能与年龄直接相关，但临床试验分析表明，健康的老年患者仍可能受益于PCI。
未来发展方向
与NSCLC相比，识别可操作的治疗靶点和有效的生物标志物来指导SCLC全身治疗仍然具有挑战性。PD-L1表达和肿瘤突变负荷不一定与ES-SCLC中观察到的OS获益相关，治疗获益可能取决于与肿瘤微环境相关的其他因素。尽管积极的III期试验将有助于确定ICIs是否在LS-SCLC中有临床获益，由于较低的（微）转移性肿瘤负荷或ICIs和TRT之间的相互关系，对于大多数LS-SCLC患者还需要其他额外治疗策略。在这种情况下，其他药物包括DNA损伤反应抑制剂和TIGIT靶向抗体(NCT04624204和NCT04308785)正在与PD(L)-1抑制剂联合进行研究（表2）。
Gay等人利用来自手术切除LS-SCLC的肿瘤表达数据，提出了一种个性化方法框架，对四种不同的SCLC亚型进行分类，这些亚型的特征如表3所示。特别值得注意的是一种炎症亚型，最有可能对ICIs有反应，但是只有17%的患者表现为这一亚型。SCLC固有的其他分子变化也可能会被潜在地利用，包括抑癌基因TP53和Rb1的缺失。p53再激活剂eprenetapopt在血液恶性肿瘤中初显疗效，并且与帕博利珠单抗联合正在用于实体瘤疗效评估(NCT04383938)。FGFR1改变同样可以出现于SCLC，在一项I期临床试验中，正在评估FGFR1-3多激酶抑制剂安罗替尼联合同步放化疗对于LS-SCLC的临床疗效(NCT04882033)，期待后续结果公布。
表3 LS-SCLC转录亚型基本特征
更好地理解局部和全身治疗之间的相互作用，对于优化LS-SCLC全程管理至关重要。TRT顺序和强度可能最终会影响对新疗法的反应，而ICIs等新的全身治疗药物有助于控制胸部和中枢神经系统复发，并对现有临床实践进行补充。
Bogart JA, Waqar SN, Mix MD. Radiation and Systemic Therapy for Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):661-670. doi: 10.1200/JCO.21.01639. Epub 2022 Jan 5.
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