CD30目前已被证实在多种淋巴瘤亚型存在不同程度的表达，这就为其成为治疗的理想靶点奠定了基础。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授与广东省人民医院李文瑜教授，分享CD30在淋巴瘤中的表达及意义，以及CD30靶向治疗在淋巴瘤中的最新应用进展，详情如下。
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
教授，主任医师，博士生导师
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
广东省精准医学应用学会淋巴瘤专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
获第五界人民名医：优秀风范称号，广东省杰出青年医学人才等。共发表SCI论著80篇，近5年以（共同）通讯作者在Blood,Leukemia,CCR等发表SCI论著18篇，主持多项国自然面上基金及省级基金。
我国淋巴瘤诊疗方面所面临的机遇和挑战
蔡清清教授：淋巴瘤是我国最常见的十大恶性肿瘤之一，是目前发病率增长最快的恶性肿瘤之一。近20年来，淋巴瘤治疗取得了很大进步，淋巴瘤患者整体的治愈率较之前显著提升。与其他肿瘤相比，淋巴瘤患者的生存率、生活质量都有了很大的改善，这主要得益于我们国家临床医生对淋巴瘤整体（包括临床特征、病理诊断、生物学行为等）认知水平提高、规范化治疗以及新药推出。新药的层出不穷，使得我国淋巴瘤患的疗效有了很大的提升，但因为中国幅员辽阔，各地区发展不均衡，目前全国淋巴瘤患者的5年总生存率仍处在世界较低水平，与国际水平尚存差距。我们国内新药的发展也逐渐追赶着国际的发展速度，但是目前的新药、新疗法仍存在一些局限性。比如，很多新药、新疗法目前仍无法适用于所有淋巴瘤患者；部分新药、新疗法刚刚上市，也存在着价格较高、可及性较低的问题。
回首二十载，淋巴瘤“创新”屡步不停
蔡清清教授：刚才也提到了，近20年来淋巴瘤诊治方面发生了非常大的飞跃。淋巴领域的新药层出不穷，尤其是为复发难治的患者带来了更多的治疗机会和治疗手段。近年来，“无化疗”组合的一些新药在临床应用中疗效非常好，如小分子靶向抑制剂、单克隆抗体以及抗体偶联药物等，不管是在惰性淋巴瘤还是侵袭性淋巴瘤中，均取得了非常好的疗效。我们也期待更多的新型治疗药物和治疗方法能不断取得创新，为淋巴瘤患者提供更佳的生存获益和更高的生活质量。
淋巴瘤CD30靶向创新药物的疗效和安全性优势
蔡清清教授：目前淋巴瘤治疗新药越来越多，新药的发展起时在整个肿瘤领域都非常普遍，这就意味着患者的治疗选择越来越多，尤其是对于一些复发难治的患者，新药的推出意味着生存期的延长。
从最早问世的CD20单抗开始，淋巴瘤的治疗逐渐进入了靶向治疗时代，随后又出现了很多的抗体类药物。从抗体类药物发展到抗体偶联药物即ADC药物，正在研发当中的还有双抗体药物。
ADC药物因为是瞄准肿瘤细胞表面可能存在的特异性抗原，因此也被业界内形象的比喻为“魔法子弹”。ADC发展至今，其中在淋巴瘤领域很具代表性的就是维布妥昔单抗，也就是BV。BV是一种抗CD30的抗体偶联药物，已被多项研究证实治疗复发／难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）、间变大细胞淋巴瘤以及其他CD30阳性表达的淋巴瘤如PTCL中有效，且耐受性良好。
例如，在针对经典型霍奇金淋巴瘤的国际大型随机3期临床研究（ECHELON-1）中，采用AVD方案联合 BV 单抗 vs ABVD 随机对照研究。中位随访时间为60.9个月，BV + AVD组和ABVD组估计5年PFS率分别为82.2％和75.3％，整个研究随访中，BV + AVD组表现出稳定而持久的治疗获益改善，并且疾病阶段、危险因素评分和 PET2 状态与疗效可能没有显著的相关性。该疗效结果提示BV的加入使化疗的疗效呈现了一个大的飞跃。安全性方面，BV联合AVD不需要通过中期PET-CT评估去调整治疗，只要有效，就可以继续用下去，最终治疗末期能够使患者达到完全缓解、获得无进展生存（PFS）甚至总生存（OS）的获益。同时，该方案避免了博来霉素的暴露，减少了患者肺相关毒副作用的风险，并且也不影响患者后期生育能力。另外，第二肿瘤发病率也没有明显的提高。
在针对T细胞淋巴瘤的随机3期ECHELON-2研究中，纳入的是CD30阳性T细胞淋巴瘤患者，包括系统性间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等外周T细胞淋巴瘤亚型。该研究结果证明了BV联合CHP方案较R-CHOP方案在PFS、OS方面都明显延长。该研究的 5 年随访中仍然保持PFS和OS的获益优势，远期获益显著。另外，SG035-0004 研究显示，在58例复发难治性系统性间变大细胞淋巴瘤 患者中，BV 单药治疗的客观缓解率（ORR）达 86％，5 年 OS 率为60％。SG035-0003 研究提示，BV单药治疗自体造血干细胞移植后复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的有效率高达 75％，完全缓解（CR）率为 33％。C25007 研究也显示了在60 例既往至少接受一次化疗方案且开始BV治疗时不适合进行干细胞移植或多药化疗的复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中，维布妥昔单抗治疗的有效率达50%。
安全性方面，BV特异性靶向CD30，毒副作用相对较少，最常见的不良反应是可逆的周围神经病变，但大部分患者均可完全消退或改善。
主任医师、硕士生导师、医学博士
广东省人民医院肿瘤中心-淋巴瘤科-行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
美国血液协会会员
CACA青年委员会委员
CD30在淋巴瘤中的表达及临床意义
李文瑜教授：淋巴瘤的诊断需要结合形态学，另外免疫组化也很重要。CD30目前是NCCN指南推荐的所有淋巴瘤必做的检测项目。不管是霍奇金淋巴瘤，还是原发纵隔大B细胞淋巴瘤以及间变大细胞淋巴瘤，其CD30表达几乎达到100%，因此这就使CD30成为一个很重要的鉴别诊断指标。除了这几种CD30高表达的淋巴瘤之外，其他很多淋巴瘤也存在不同程度的CD30表达，比如弥漫大B细胞淋巴瘤大概10%的患者存在CD30阳性表达，这预示着这部分患者常规化疗的疗效可能比较好。另外，外周T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤均存在不同程度的CD30表达，因此CD30也可作为辅助诊断的指标。
CD30除了辅助诊断之外，与患者预后之间也存在一定的关系。比如弥漫性大B细胞淋巴瘤患者存在CD30表达时，患者的预后是相对比较好的；间变大细胞淋巴瘤患者CD30表达100%，无论ALK是阴性还是阳性，整体的生存预后要优于外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等其他类型的T细胞淋巴瘤；对于外周T细胞淋巴瘤，当部分患者具有CD30高表达时，应用同样的CHOP样方案治疗后的生存预后要明显优于CD30低表达的外周T细胞淋巴瘤患者，这部分患者的预后甚至接近于ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤。所以，CD30高表达的这部分外周T细胞淋巴瘤未来可能是一个新的分类。
我们知道T细胞淋巴瘤整体的治疗方案选择较少，而CD30改变了这样的局面。靶向C30的治疗方案用于一线治疗或二线治疗中，可以改善患者的生存。因此，目前CD30的检测在临床上意义重大。
CD30靶向治疗：起效快，疗效显著，安全性可控
李文瑜教授：维布妥昔单抗作为全球首个问世的淋巴瘤领域的抗体偶联药物（ADC），目前在国内外获批的适应证主要是CD30阳性的、复发难治的经典型霍奇金淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤。除了获批的适应证之外，全球范围内也在探讨维布妥昔单抗用于初治的经典型霍奇金淋巴瘤、移植以后的维持治疗以及外周T细胞淋巴瘤一线治疗中的应用价值。
目前，淋巴瘤领域研究火热的免疫治疗主要包括CAR-T、双特异性抗体以及ADC药物。针对CD19的ADC药物用于治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤目前已经在美国获批上市，而在中国也正在开展相关的临床研究。针对CD20的ADC药物也是风起云涌。总之，维布妥昔单抗开拓了淋巴瘤ADC药物治疗的时代。
从临床用药来看，ADC药物起效迅速，疗效显著，副作用相对可控。在我们医院，维布妥昔单抗是治疗复发难治的经典型霍奇金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和原发纵隔大B细胞淋巴瘤的重要药物。尤其是对于无药可用的复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，维布妥昔单抗取得了非常显著的疗效，患者获得了很可观的长期生存。同样的，维布妥昔单抗在原发纵隔大B细胞淋巴瘤患者中也取得了很好的疗效，与PD-1单抗联合使用时，患者甚至在不接受移植的情况下即可获得长期生存。另外，研究也显示维布妥昔单抗用在T细胞淋巴瘤移植后的巩固治疗中也能取得较好的疗效。安全性方面，临床用药过程中，维布妥昔单抗的整体安全性是可控的。骨髓抑制、神经毒性等不良反应大多可控、可管理，并且停药后，90%的患者能迅速恢复；严重的不良反应罕见。
目前全球范围内维布妥昔单抗开展了大量的临床研究，为临床应用提供了充分的循证医学证据。维布妥昔单抗在关键性临床研究ECHELON-1和ECHELON-2中获得的成功改变了很多淋巴瘤治疗的格局，而目前针对复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的全球、多中心、3期随机对照研究ECHELON-3也正在开展，我们期待结果的公布。
维布妥昔单抗联合免疫治疗是淋巴瘤治疗的重要探索方向
李文瑜教授：靶向CD30的ADC药物维布妥昔单抗是ADC药物的代表，单药疗效显著，甚至在经过多线治疗的复发难治性T细胞淋巴瘤而言，都能使患者获得缓解。另外，维布妥昔单抗联合PD-1单抗也是一个重磅组合。对于耐药的原发纵隔大B细胞淋巴瘤，该联合方案带来了突破性的进展，甚至有可能免于造血干细胞移植。另外，对于复发难治性的经典型霍奇金复发难治，很多患者也是耐药的，而从2021年ASH会议上公布的多篇研究进展来看，维布妥昔单抗联合PD-1单抗作为挽救治疗选择，使患者避免化疗，之后再进行造血干细胞移植，患者的长期生存明显提高。在复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤领域，ECHELON-3研究结果尚未公布，但我们从早期分析结果中看到维布妥昔单抗联合来那度胺和利妥昔单抗展现出比较好的疗效。
总之，免疫治疗未来在淋巴瘤治疗中必然承担着重要的角色，ADC药物同样如此。因此，免疫治疗甚至CAR-T细胞治疗与维布妥昔单抗的联合也是重要的探索方向。
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