以顺铂为基础的辅助化疗是II-III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方案。本篇综述详细报道了靶向治疗和免疫疗法在早期、可切除NSCLC开展的相关临床研究，以期可以改善传统化疗的疗效。研究证实，针对EGFR突变患者的辅助奥希替尼治疗、术前新辅助化疗联合免疫治疗和辅助免疫治疗可改善某些可切除NSCLC患者的临床预后。与此同时，本文还讨论了早期NSCLC临床试验开展面临的独特困境，以及通过创新试验设计来克服这些挑战的必要性。
辅助/新辅助治疗
靶向治疗
在辅助治疗阶段，回顾性和小型单臂研究表明，相比于传统化疗，表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗可以改善EGFR突变患者临床预后。中国学者发起的随机II期和III期研究比较了吉非替尼与顺铂联合长春瑞滨化疗对切除的III-N2期EGFR突变型NSCLC患者的疗效，研究达到了DFS的主要终点，但并未显示出OS优势，由于在吉非替尼组缺乏标准化的术前分期以及保留标准的化疗方案而备受争议。在日本，一项关于辅助吉非替尼对比顺铂联合长春瑞滨治疗切除的II-III期EGFR突变NSCLC的研究未能达到其DFS终点。在美国，针对EGFR和间变性淋巴金激酶(ALK)靶点的随机、安慰剂对照III期ALCHEMIST研究于2014年启动，该研究以OS为主要研究终点，TKI在标准化疗后使用。然而，ALCHEMIST研究入组缓慢，随着药物设计研发的快速发展，最终导致耐受性更好、疗效更佳的TKIs上市。基于III期ADAURA研究，在标准辅助化疗治疗后，入组患者接受EGFR TKI奥希替尼3年辅助靶向治疗。与安慰剂相比，奥希替尼在切除的直径≥3cm、淋巴结受累的EGFR突变患者中显示出DFS改善，HR为0.20(P<0.001)。基于上述临床研究，奥希替尼获批美国FDA用于EGFR敏感突变NSCLC辅助靶向治疗。
低突变发生率和生物标志物检测长间期是术前TKI相关研究面临的重要阻碍。目前，很少有生物标志物匹配的新辅助靶向治疗试验完成并发表。早期研究是基于临床特征进行入组，随后才对生物标志物进行匹配。.其他单臂EGFR TKI研究已在中国完成，其中EGFR突变的发生率相对较高，并且仅发表了一项随机研究结果。EMERGING-CTONG1103是一项随机II期研究，主要评估厄洛替尼对比顺铂联合吉西他滨治疗切除的IIIA-N2期EGFR突变型NSCLC患者的临床疗效。本研究规定辅助厄洛替尼治疗期限为1年，尽管两组之间没有临床差异，但复发时数据显示，无论治疗组如何，大多数患者对EGFR TKI治疗进展后的标准治疗有反应。
目前，研究者正在努力将靶向治疗前移到新辅助治疗阶段。LEADER研究将招募适合手术治疗的早期肺癌患者，并进行血浆和肿瘤基因分型分析。本研究的预测性生物标志物可用于纳入匹配的治疗试验，如表1所示。此外，一项全球III期研究也纳入了可切除的EGFR突变型NSCLC患者，目前正在评估奥希替尼联合化疗、奥希替尼以及单纯化疗的临床疗效，期待后续结果公布。
表1 基于生物标志物的NSCLC靶向治疗汇总
1.辅助PD-1/PD-L1抑制剂治疗
目前而言，有多个大型III期辅助抗PD-1/PD-L1抑制剂研究在IB-IIIA期（第七版TNM分期）患者中完成入组，并且有一项同步辅助化疗和抗PD-1抑制剂研究正在进行中（表2）。IMpower010是一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期研究，旨在接受完全性切除手术和辅助化疗后的早期NSCLC患者中比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗（BSC）的疗效。该研究共入组1280例ECOG PS评分0-1且肿瘤完全切除的IB期（≥4cm）-IIIA NSCLC（第七版TNM分期）患者。其中1269例患者接受了最多4个周期以顺铂为基础的化疗（联合培美曲塞、多西他赛、吉西他滨或长春瑞滨）。
上述患者中有1005例随后按照1:1的比例随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗（1200 mg，Q3W）或BSC。主要研究终点为DFS，次要研究终点为OS。首先分析PD-L1 TC≥1%（SP263）II-IIIA期NSCLC患者的DFS，然后评估所有随机分组II-IIIA患者的DFS，最后分析所有ITT人群（IB-IIIA期患者）的DFS和OS。研究结果显示，在PD-L1 TC≥1％II-IIIA期人群和所有随机分组的II-IIIA期人群中，阿替利珠单抗组的DFS明显优于BSC组，差异具有统计学意义；在ITT人群中，DFS的差异无明显统计学意义。其他分析正在进行中，期待后续结果公布。
表2 NSCLC辅助抗PD-1/PD-L1抑制剂III期临床研究汇总
2.新辅助免疫治疗
在2018年进行的一项单臂临床试验中，21例可切除的IB-IIIA期NSCLC患者接受了两周期新辅助纳武利尤单抗免疫治疗，随后进行标准手术和辅助治疗。尽管治疗周期较短，9例患者达到主要病理学缓解(MPR，定义为术后标本中残余存活肿瘤细胞在肿瘤床中的占比≤10%)，2例达到病理完全缓解(pCR，定义为肿瘤床内无残余存活肿瘤细胞)。随后，一系列更大样本的单臂II期新辅助试验，包括单药抗PD-1/PD-L1抑制剂、抗PD-1抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂以及化疗联合抗PD-1/PD-L1抑制剂的研究相继报道（表3）。
表3 新辅助抗PD-1/PD-L1抑制剂II期临床研究汇总
目前相关研究结果显示，新辅助抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的耐受性良好，没有明显的手术延迟或意外的手术并发症发生。新辅助抗PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗后的MPR率为14%-45%，中位MPR率约为15%-20%。在最大的II期LCMC3试验中，采用第八版TNM分期，IB-IIIB期可切除NSCLC患者在术前接受两周期阿替利珠单抗治疗，对于有临床获益的患者允许接受辅助阿替利珠单抗长达1年治疗。在144例无EGFR或ALK驱动基因改变患者的疗效分析人群中，MPR和pCR率分别为20%和7%。PD-L1阳性表达与MPR密切相关，与此同时，对于高肿瘤突变负荷患者，病理缓解率相对更高。
在II期NEOSTAR研究中，可切除的I-IIIA期NSCLC患者被随机分配接受3周期的新辅助纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。结果显示，联合治疗组MPR率为38%率（8/21），而单纯纳武利尤单抗治疗组的MPR率相对较低（5/21；24%）。与纳武利尤单抗单药新辅助治疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组pCR更高(9% vs 29%)、术后标本残留肿瘤细胞更少(中位数50% vs 9%)。
3.新辅助化疗联合抗PD-1/PD-L1抑制剂
见文章「非小细胞肺癌围术期化疗进展」。
亟需解决的问题
上述辅助奥希替尼、术前化疗联合免疫治疗以及辅助免疫治疗数据势必会改变早期NSCLC的治疗现状。然而，每项研究都有充满期待的数据尚未发表。由于未将OS作为主要研究终点，部分批评者正在等待ADAURA研究OS结果的发表。CheckMate816研究EFS数据尚不成熟，预计这将是第一个显示pCR和EFS之间相关性的前瞻性数据。此外，研究者对于辅助阿替利珠单抗在4-5cm大小、淋巴结阴性患者中的OS数据，以及在PD-L1表达水平1%-49%人群中的获益分析充满期待。尽管上述数据的发表有可能会改变现有标准治疗现状，但ADAURA和IMpower010研究定义了新的治疗标准，并导致在所有NSCLC患者的全程管理过程中更早地进行全面的生物标志物检测。
含铂双药化疗可以提高切除的II-IIIA期NSCLC患者的生存率，术前或术后阶段应用获益程度相似。辅助治疗和新辅助治疗具有不同程度的潜在获益和挑战。随着一系列新辅助III期临床试验的开展，病理反应正在成为评估新辅助治疗获益的潜在替代终点。相反，辅助治疗避免了新辅助治疗的潜在并发症，使辅助治疗的持续时间更长，并允许术后恢复的时间。遗憾的是，大多数正在进行的III期化疗联合免疫治疗和TKI相关试验旨在探索围手术期免疫联合治疗、辅助免疫治疗或辅助TKI的临床疗效，并不能明确新辅助/辅助化疗的绝对获益。
关于治疗持续时间的问题，CheckMate816是一项仅限新辅助治疗的研究，而所有其他正在进行的辅助免疫治疗研究和围手术期研究都包括一年的辅助免疫检查点抑制剂治疗。为期一年的术后辅助免疫治疗是否有必要，治疗最佳时间为多久都有待于进一步研究证实。关于辅助TKI治疗同样面临时限问题，3年辅助奥希替尼是否足够，是否可以一直应用，直至疾病进展或不可耐受毒性出现，期待后续研究能给出明确答案。
替代研究终点
在新辅助治疗和手术后，EFS、DFS和OS的临床终点需要数年的临床随访。早期的试验结果显示，MPR、pCR和淋巴结降期可以作为潜在的替代终点。淋巴结降期的临床效用有限，因为它只适用于治疗前有病理证实的淋巴结转移患者。在最初阶段，由于发生率相对较低，pCR的适用性同样有限。这在CheckeMate816研究中得到证实，标准化疗的pCR率仅为2%。总体而言，MPR的发生频率更高，但是其可重复性同样受到一定质疑。此外，人工智能作为评估新辅助治疗后病理标本的可靠工具，相关研究也在进行中。
结论
目前，围手术期以顺铂为基础的辅助化疗仍然是II-III期（第八版TNM分期）NSCLC患者的术后标准治疗方案。辅助免疫治疗有望成为一种新的标准治疗方案，但对于适宜患者的选择问题需要更多的数据证实。辅助奥希替尼可显著改善手术切除后EGFR突变NSCLC患者的DFS，并已经改写驱动基因阳性NSCLC术后辅助治疗现状。新辅助化疗联合免疫治疗可以诱导四分之一患者发生pCR，并且有望将需要全肺切除的边缘可切除肿瘤转化为肺叶切除术。期待pCR和MPR等替代研究终点在后续研究的进一步验证，为创新试验设计提供机会，通过小样本、早期试验的开展，将行之有效的全身治疗方式应用于临床，切实改善患者临床预后。
Chaft JE, Shyr Y, Sepesi B, Forde PM. Preoperative and Postoperative Systemic Therapy for Operable Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):546-555. doi: 10.1200/JCO.21.01589. Epub 2022 Jan 5.
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