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BV+R联合方案可作为免疫抑制相关CD30+和/或EBV+淋巴瘤的一线治疗方案

2022年03月11日

A phase I/II trial of brentuximab vedotin plus rituximab as frontline therapy for patients with immunosuppression-associated CD30+ and/or EBV + lymphomas

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

长期免疫抑制显著增加了多种恶性淋巴肿瘤的发生风险，这类恶性肿瘤被统称为移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）。免疫功能低下患者淋巴瘤累积风险较免疫功能正常患者增加大约6倍。高达86%的免疫抑制相关淋巴瘤由EB病毒（EBV）引起。根据免疫表型，大约70%的病例表达CD30，超过90%的病例表达CD20。

维布妥昔单抗（BV）是一种抗CD30抗体偶联药物，已获国家药监局批准用于治疗成人CD30阳性的复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。鉴于PTLD肿瘤CD30高度富集部分由EBV相关机制驱动，一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示BV+利妥昔单抗（R）联合方案将是CD30表达和/或EBV阳性PTLD患者耐受良好且有效的治疗策略，同时减少对多药化疗的需求。文章近期发表在Leukemia & Lymphoma杂志上，【肿瘤资讯】特向您深入解析。

本文要点

1.免疫抑制相关淋巴瘤患者的治疗仍然具有挑战性

2.BV+R方案作为免疫抑制相关淋巴瘤的一线治疗方案，可有效实现早期CR

3.BV+R方案总体安全性和耐受性表现良好

4.可持续探索BV+R方案作为PTLD和其他免疫抑制相关性淋巴瘤的一线治疗方案

免疫抑制相关淋巴瘤患者的治疗仍然具有挑战性

研究发现，免疫功能低下者的淋巴恶性肿瘤风险是免疫功能正常者的6倍之多。而且，高达86%的PTLD与EBV密切相关，其中约70%患者呈CD30阳性，超过90%患者呈CD20阳性。化学免疫疗法（CIT）的相关研究报道称，上述患者的中位总体生存期约2~4年，且治疗相关死亡率（TRM）高达13~50%。此外，当给予CIT时，由于调节T细胞潜在的脱靶效应，实体器官移植（SOT）的患者将面临严重的移植排异反应。

近期有研究表明，利妥昔单抗（R）单药诱导、序贯CIT的疗法中，大约75%患者接受利妥昔单抗单药缓解率并不理想，并需要接受后续的CIT治疗，而2年OS约为70%。作为一类抗CD30的抗体偶联药物，BV可有效诱导CD30阳性细胞发生凋亡。2003年，BV评估的初步数据显示，其具有高效、选择性的抗肿瘤活性。之后的临床试验证实，BV治疗部分CD30+淋巴瘤具有卓越的疗效和良好的安全性。

有美国学者提出，与利妥昔单抗单药方案相比，维布妥昔单抗联合利妥昔单抗可有效提高治疗缓解率，并延长患者的总体生存期。本研究将BV+R联合方案纳入PTLD一线治疗中，旨在寻求改善淋巴瘤患者ORR和CR、减少化疗使用的替代方案。

BV+R作为免疫抑制相关淋巴瘤的一线治疗方案，可有效实现早期CR

该研究是一项开放标签、多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估BV+R方案在免疫抑制相关恶性淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。从2013年至2017年招募≥18岁的未经治患者，但因进展缓慢本研究提前终止。共招募22例患者，20例患者完成安全性和疗效评估。研究结果显示，随访12个月时ORR为75% （95% CI 51-91, P=0.044），CR率为60%，中位至最佳缓解时间为28天（范围：23-151天）。中位随访26个月（范围：0.3-49个月）时，2年PFS率为75%（95% CI, 52-96），2年OS为90%（95% CI, 77-100）；1例患者在治疗903天后出现晚期复发。

2例患者出现治疗相关死亡事件（疑似感染引起的脓毒性休克），另有一例患者失访。1例（5%）发生移植排斥反应，5例患者接受巩固治疗，7例（35%）患者在诱导治疗期间需要调整剂量或延迟用药，9名患者（45%）在1年内因毒性需要停止治疗。共有18例（90%）患者在治疗期间需要≥1次剂量减少或剂量暂停。

BV+R方案总体安全性和耐受性表现良好

治疗相关不良反应列表详见表1。与剂量调整相关的最常见严重/3-5级毒性为中性粒细胞减少、感染、高血压和周围神经病变。有意思的是，所有治疗开始前患有EBV病毒血症的患者在诱导治疗结束时均未发现病毒拷贝。1例患者发生异体移植排斥反应需要停止治疗，但无需再次移植。该患者在随后的11个月随访中对BV+R方案保持完全缓解且无复发。

表1 治疗相关不良事件（根据CTCAE 4.0标准评估）

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可持续探索BV+R作为PTLD和其他免疫抑制相关性淋巴瘤的一线治疗方案

维布妥昔单抗和利妥昔单抗的联合用药方案具有实现早期缓解、药物安全性可耐受的特点，可作为PTLD和其他免疫抑制相关性淋巴瘤的一线治疗方案。在这项研究中，新诊断的免疫抑制相关CD30表达和/或EBV相关PTLD患者每周接受一次BV+R治疗，为期4周，随后可选巩固治疗，并维持一年。总体而言，BV+R治疗的ORR为75%，CR率为60%，2年PFS和2年OS率分别为75%和90%，90%的患者发生任意级别不良事件。尤其注意的是，超过半数的患者实现完全缓解，75%的患者可有效避免后续多药细胞毒性化疗。相较于历史研究数据，该联合用药方案可使患者实现显著的生存期获益。然而，近半数患者在1年内因毒性反应而中断治疗，90%的患者需要至少一次剂量调整，有可能表明该方案的长期耐受并不理想。因此，后续仍需要进一步探究该联合用药方案的可靠性，及最佳的药物剂量和给药时间。

总结

尽管本研究入组患者数量有限，BV+R联合方案是免疫抑制相关CD30阳性和/或EBV相关淋巴瘤患者实现快速和持久缓解的有效策略。然而，持续剂量调整和强化支持措施对改善该方案的耐受性和确定其对免疫抑制相关淋巴瘤的精准治疗作用非常有必要。

参考文献

[1]A phase I/II trial of brentuximab vedotin plus rituximab as frontline therapy for patients with immunosuppression-associated CD30+ and/or EBV+ lymphomas. Leuk Lymphoma. 2021 Dec;62(14):3493-3500. doi: 10.1080/10428194.2021.1957867. PMID: 34338127.

[2]https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper127390.html.

责任编辑：Mathila
排版编辑：Alin