急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML），绝大多数患者具有特异性染色体易位t（15;17）（q22;q12），形成PML-RARα融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制。 APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%~15%，发病率约0.23/10万。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。以下重点介绍一例26岁男性病例，通过阅读下面的背景信息并做出正确的选择来测试您的知识。
病例资料
主诉：
患者，男性，26岁，因“乏力、发热、反复牙龈出血3天”就诊。
体格检查：
患者为年轻男性，查体皮肤苍白，有明显的皮肤瘀斑和牙龈出血，其他体格检查无明显异常。
实验室检查：
患者的白细胞(WBC)计数为17.000/μl，血红蛋白为9.4 g/dL，血小板计数为72,000/μl。白细胞分类显示19%为淋巴细胞，15%为单核细胞，6%为嗜酸性粒细胞，60%为其他。外周血涂片可见特征性细胞群，胞质颗粒呈红蓝色或暗紫色，核皱褶、折叠或呈哑铃形。患者入院即开始治疗，随后的FISH分析显示了t(15；17)易位。
提问
该患者的最佳治疗计划是什么？
A. 该患者具有良好预后的染色体易位，因此应接受标准“7+3”诱导化疗。
B. 该患者应接受ATRA（维甲酸）加诱导化疗。鉴于患者起病时高WBC的高危特征，在首次CR时应考虑同种异基因移植。
C. 该患者的适当治疗包括ATRA加诱导化疗和随后ATRA单药巩固治疗。
D. 该患者具有高危特征，因此，将需要使用三氧化二砷或含阿糖胞苷的方案进行额外的巩固治疗。
答案
D. 该患者具有高危特征，因此，将需要使用三氧化二砷或含阿糖胞苷的方案进行额外的巩固治疗。
解释
急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓系白血病(AML)的特殊类型之一，在生物学上有别于其他的AML。通过临床特征和外周涂片的特征性形态学表现可以明确APL的诊断。继发于弥散性血管内凝血的出血是APL所特有的临床急症。
几乎所有APL病例均以分子遗传学术语定义，即15号和17号染色体长臂之间存在相互易位（即t[15；17][q22；q12]），并产生融合基因PML/RAR-α。17号染色体上的染色体断裂点已被定位在维甲酸受体-α(RARα)基因的位点。尽管尚不清楚这种易位如何导致白血病发生，但有证据表明PML/RARα损害早幼粒细胞的终末分化和随后的凋亡。PML/RARα基因产物和内源性维甲酸之间受损的相互作用可以通过药理学剂量的维甲酸来克服，构成了使用该药物治疗APL的原理。
在意大利GIMEMA和西班牙PETHEMA试验中接受治疗的217例新诊断APL患者的多变量分析中，不良风险预后因素为总白细胞（WBC）计数≥10×109/L和血小板（PLT）计数<40×109。使用这两个参数，可以区分三个预后类别，3年无复发生存期(RFS)的估计概率如下：
ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层：
* 低危：WBC<10×109/L，PLT≥40×109；RFS 98%
* 中危：WBC<10×109/L，PLT<40×109；RFS 89%
* 高危：WBC ≥10×109/L；RFS 70%
ATRA联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层：
* 低危：WBC<10×109/L
* 高危：WBC ≥10×109/L
由于APL诊断时属于医学急症，因此有必要在怀疑诊断后和对诊断进行明确（细胞基因）确认之前尽快开始治疗。
单独使用ATRA诱导的血液学完全缓解很少与分子学完全缓解相关，中位持续时间仅约3.5个月。因此，使用ATRA联合细胞毒药物化疗的诱导缓解治疗似乎是长期生存的必要条件。
一项欧洲随机对照研究的结果证明了ATRA联合化疗用于初始诱导的疗效。该试验比较了柔红霉素/阿糖胞苷单药或联合ATRA。当首次中期分析显示接受ATRA的患者12个月时无事件生存率显著延长（79% vs. 50%），复发率显著降低（19% vs. 40%）时，研究提前终止。诱导治疗后再接受至少2个周期以蒽环类药物为基础的化疗的患者达到约95%的分子学缓解率，因此采用该策略作为巩固治疗的标准方案，并获得国际工作组推荐的实现分子学缓解的临床治疗模式。
阿糖胞苷在APL治疗中的作用一直存在争议。欧洲APL组最近的一项随机研究报告，当从含有柔红霉素的方案中省略阿糖胞苷时，复发风险增加。对PETHEMA组和欧洲APL组的联合分析发现，在WBC高于10 x 109/L的高危患者中，阿糖胞苷具有优势。最近意大利的研究表明，阿糖胞苷联合ATRA治疗对高危患者有益，与这些结果一致。
三氧化二砷在体外对APL细胞具有分化、诱导和凋亡作用，已被证明可诱导复发性APL患者的高完全缓解率(CRs)。三氧化二砷可降解细胞中的PML-RARα转录本，但也通过PML-RARα非依赖性细胞毒性机制发挥作用。各种研究报道了三氧化二砷在既往未接受治疗的患者中的应用。在一项研究中，单药三氧化二砷产生了较高的CR率，这些缓解在相当数量的患者中被证明是持久的。这些结果强调了这种药物强大的治疗效果。
一项随机化北美组间试验(CALGB 9710)在518例新诊断的APL成人患者中研究了加用两个疗程的三氧化二砷（0.15 mg/kg/天，每周5天，持续5周）作为首次巩固治疗的安全性和有效性，这些患者在标准诱导治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解(PR)，接受砷剂的高危患者比未接受砷剂的患者DFS得到了改善。最近的研究调查了APL的各种风险适应治疗方法，确实表明砷剂或阿糖胞苷强化巩固治疗对具有高危特征的患者有额外的获益。目前，砷剂的治疗地位已经越来越靠前，ATRA联合砷剂已成为一线治疗选择。
值得注意的是，虽然WBC≥10×109/L确实定义了APL的高风险，但与大多数其他AML相比，这些患者的总体预后仍然是良好的。
英国MRC研究了异基因移植在ATRA前时代首次CR的APL高危患者中的作用，未显示任何获益。
本病例研究由宾夕法尼亚大学医院Tahamtan Ahmadi,MD,PhD提交。
Case Study: A 26-Year-Old Man With History of Fatigue, Fevers, and Gingival Bleeding. American Society Of Hematology.
https://www.hematology.org/education/trainees/fellows/case-studies/male-history-fatigue-fevers-gingival-bleeding
排版编辑：Jenny
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