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【Haematologica】急性髓系白血病相关浆细胞样树突状细胞增殖：解码表型特征和突变情况

2022年02月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

涉及浆细胞样树突状细胞(pDC)的肿瘤包括母细胞性pDC肿瘤(BPDCN)和其他pDC增殖。其中pDC与髓系恶性肿瘤相关，最常见的是慢性粒单核细胞白血病(CMML)，也包括急性髓系白血病(AML)，简称 pDC-AML。近日，一篇发表于期刊《血液学》（Haematologica）上的研究通过表型和分子分析（靶向新一代测序，70个基因）确定pDC-AML中pDC的反应性或肿瘤性起源，以及它们与相同样本中CD34 + 原始细胞、单核细胞或常规DC(cDC)的联系

研究背景

浆细胞样树突状细胞(pDC)是主要由包括具有单核细胞、常规DC(cDC)和pDC分化潜能的巨噬细胞DC祖细胞(MDP)在内的髓系分支发育而来的造血细胞。已发现两种类型的pDC对应的肿瘤：第一种是众所周知的母细胞性pDC肿瘤(BPDCN)，最初描述为CD4 + CD56 + 肿瘤；第二种定义为与髓系肿瘤相关的成熟pDC增殖(MPDCP)，通常为慢性粒单核细胞白血病(CMML)，也包括骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML)，尤其是伴有单核细胞分化。MPDCP主要发生在男性患者(75%)中，中位年龄为69岁，常见淋巴结或皮肤病变。成熟的MPDCP是指形态成熟和CD56-表型（与正常的pDC一样），没有BPDCN的原始形态。流式细胞术或免疫组织化学是BPDCN诊断的必要条件，并且与高水平表达TCL1的CD4 +、CD56 +、CD123 + 高、CD303 +/-、CD304 +/-细胞相对明确。但是，现阶段较少研究描述了少数MPDCP表型病例，MPDCP的基因组特征仍知之甚少。既往研究证明pDC与相关肿瘤之间的克隆关系，pDC表现出白血病异常，如AML中原始细胞的单体、三体、del(5q)、CBFB-MYH11或FLT3的内部串联重复(FLT3-ITD)，和CMML中单核细胞的突变特征。

本研究的目的是通过分析未成熟原始细胞和pDC的表型以及细胞分选后每个细胞群（原始细胞、pDC、单核细胞、cDC）的突变谱，更好地表征pDC-AML，以确定它们是否具有相同的基因谱。

研究结果

研究共纳入了15例患者，主要为老年男性，中位年龄为70岁（范围：52～87），性别比为4:1。骨髓穿刺细胞学分析（与表型数据相关）发现11例AML伴微小分化（法美英[FAB]分类中M0-AML），其中1例有血细胞减少既往史、1例AML未成熟(AML1)、2例急性粒单核细胞白血病(M4-AML)伴CMML既往史以及诱导治疗进展期间分析的继发于另一种骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤(MDS/MPN)的1例M5-AML。经BM穿刺，所有病例均可见原始细胞，与pDC相关，描述为较小，染色质较成熟，胞浆微弱嗜碱性，无肉芽，有时可见小空泡和短伪足（图1）。

图1 pDC-AML形态和免疫表型。

免疫表型确定了患者的不同亚群

有病例均发现CD45low CD34 + 未成熟髓系原始细胞（10～80%的髓质细胞），与pDC(4～36%)、单核细胞14例(1-10%)和cDC（2例，4.8～19%）相关。

在14例病例中也发现了单核细胞（3%；范围1-10%），急性粒单核细胞白血病(M4AML)中的单核细胞多于其他病例。有趣的是，在患者N7和N8中检测到cDC（分别为4.8%和19%的细胞）（图2）。pDC-AML中的pDC具有与BPDCN明显不同的表型：CD4 + CD56-在100%的病例中，最常见的是CD303 +、CD304 + 和CD34 +；在某些情况下，cTCL1和CD123与分离的淋巴标志物(CD22/CD7/CD5)的表达较低，表明处于prepDC阶段。在所有情况下，pDC、单核细胞和cDC均为肿瘤性，因为其携带与CD34 + 原始细胞相同的突变（图2）。

图2 pDC-AML免疫表型特征

突变特征

NGS panel对所有病例均有信息，检测到的突变数为2～6个。在探索的70个基因中发现14个基因发生突变，对应转录因子RUNX1(73%)；表观遗传修饰因子ASXL1(33%)、EZH2(20%)、TET2(27%)、DNMT3A(20%)；参与剪接SRSF2(33%)、SF3B1（13%）、U2AF1(8%)；RAS通路CBL(19%)、KRAS、PTPN11（8%）；细胞因子信号转导FLT3(19%)以及其他基因，如PFH6和WT1（8%）。值得注意的是，仅1例NPM1突变（患者N35），无CEBPA突变。在BPDCN中，通过NGS对21个队列中的17个进行了研究，每个病例17个基因有0-5个突变：TET2（53%）、ASXL1（41%）、ZRSR2（24%）、TP53（18%）、IKZF1、NRAS、SRSF2、IDH1（12%）、ZEB2、MET、ETV6、ATM、IKZF3、CXCR4、NOTCH2、KRAS、JAK2（各17种）（图3）。

细胞组分之间的变异等位基因频率(VAF)非常相似。然而，在两种情况下（N13和N36），单核细胞亚群的VAF低于原始细胞和pDC，这可能表明该突变在单核细胞中是亚克隆的(N13)或存在肿瘤性和反应性非肿瘤性单核细胞的混合物（N36的所有检测突变的VAF差异相同）。一些突变在原始细胞和单核细胞组分中均为亚克隆：N19为KRAS，N20为FLT3（图3）。

RUNX1突变涉及所有M0-AML，而其他病例均未发生突变（M4/5-AML和M1-AML）。因此，尽管病例数量较少，但M0AML亚型和RUNX1突变之间存在显著相关性（c2与Yates校正，X2 = 10.32，1df，P=0.0013）。检测到的大多数RUNX1突变为移码(n=6)或停止获得(n = 3)，患者N13的双等位基因无效。RUNX1突变病例主要涉及男性(M/F = 8/3)，中位年龄70岁（55～87岁）。

总体而言，pDC-AML最常发生突变的基因是转录因子RUNX1、剪接基因(SRSF2、SF3B1、U2AF1)和表观遗传修饰因子DNMT3A和TET2。

图3 pDC-AML的突变特征

研究结论

MPDCP主要涉及CMML和更罕见的MDS或AML。与pDC-CMML相比，pDC-AML中的原始细胞似乎在未成熟的未分化阶段被广泛阻断，并保持其向pDC、单核细胞甚至cDC成熟的能力。

总之， pDC-AML的特征为与过量pDC（CD123 + 高，CD4 +）相关的未成熟髓系细胞群（CD34 +，CD117 +/-CD123 + 低，不表达pDC标记物）。其与BPDCN肿瘤细胞明显不同，表现为不表达CD56、可能表达CD34、高表达CD303和低表达cTCL1。分子数据显示，这些pDC是肿瘤性的。pDC-AML的突变情况似乎与BPDCN不同，特别是频繁的RUNX1突变。此外，持续成熟模式表明，pDC-AML以及单核细胞可能来自未成熟的CD34 + 原始细胞，可能具有MDP特性。未来需要在扩大的AML队列中，进行研究以证实pDC-AML中的RUNX1突变伴最小分化，并研究其是否代表具有巨噬细胞和DC祖细胞潜能的原始细胞增殖。

参考文献

Zalmaï L, Viailly PJ, Biichle S, et al. Plasmacytoid dendritic cells proliferation associated with acute myeloid leukemia: phenotype profile and mutation landscape. Haematologica. 2021;106(12):3056-3066. Published 2021 Dec 1. doi:10.3324/haematol.2020.253740

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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