肺癌罕见靶点的靶向治疗近年来备受关注，但我国ROS1阳性NSCLC批准的药物种类及可及性均十分有限，小编刚刚收到最新消息，Repotrectinib已经获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）授予的突破性治疗（BTD）认定，用于未接受过ROS1 TKI治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者！
接下来让我们一起从以下几个方面，重点了解一下这个新药宠儿，包括它的分子结构、药物选择性、与ROS1靶点的亲和力、血脑屏障穿透力，及如何避免耐药等药学特点。
【肿瘤资讯】特别邀请中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授从分子结构谈一谈Repotrectinib在ROS1阳性NSCLC中的研究进展及展望。
中国医学科学院肿瘤医院内科 主任医师 博士研究生导师
美国临床肿瘤学会 ASCO会员
国际肺癌研究学会 IASLC会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 主任委员
ROS1融合NSCLC仍需新的治疗药物
2007年，ROS1突变首次在NSCLC患者样本和细胞系中被发现[1]，阳性率为1%-2%，此后ROS1融合作为NSCLC患者的治疗靶点之一，逐渐被关注。不同于其他基因突变患者，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，以肺腺癌居多。
ROS1与ALK激酶结构域的ATP结合区存在77%的氨基酸同源性，所以这也是ALK抑制剂克唑替尼最早开发用于治疗ROS1阳性肺癌患者的原因之一。在Ⅰ期PROFILE 1001研究中，ROS1融合NSCLC患者接受克唑替尼治疗的ORR为72%，mPFS为19.3个月，mOS达51.4个月[2]。在Ⅱ期研究中，127例东亚患者接受克唑替尼治疗的ORR为71.7%，mPFS为15.9个月，mOS为44.2个月[3]。但众所周知，克唑替尼对于CNS病灶的疗效有限，大约40%的ROS1融合患者在诊断为晚期疾病时有脑转移，且经克唑替尼治疗耐药的患者中，约1/3-1/2患者的首次耐药是由CNS进展所导致。
第二款ROS1抑制剂恩曲替尼于2019年8月获得美国FDA加速批准用于治疗NTRK融合阳性以及ROS1阳性的转移性NSCLC患者，基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三项研究中针对恩曲替尼治疗ROS1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者的汇总分析数据显示，基线不伴脑转亚组ORR为69.5%，mPFS为19个月，基线伴CNS转移亚组ORR达62.5%，mPFS为11.8个月，虽然针对脑转移上有改进，但仍有很大空间。此外两者治疗后ROS1耐药突变的发生率分别高达38%[4]和28%[5]，以G2032R为主要耐药后治疗选择十分有限，成为临床难点之一，ROS1突变NSCLC患者的临床亟需新的治疗药物或治疗方法。
从开链到大环，结构优化，或可突破用药困境
20世纪80年代末，针对ATP 结合位点的合成小分子激酶抑制剂 (SMKI)因其更加合适的类药特性、选择性和治疗效能成为临床药物研发的重点，在FDA批准的98种激酶抑制剂中，71种为SMKI（截止2021年5月）[6]。但这些传统小分子设计对某些靶标(或靶标的突变)成药性空间窄促，需要加以扩展，而开链结构往往束缚了研发设计的空间，大环化合物成为小分子结构优化的重要策略之一[7]。
大环化合物的形成是在基于受体结构研制小分子药物化学结构的适宜部位，在优化结构的某个阶段，将柔性的开链分子连接成有一定刚性的环状分子，从而把线型分子的多种构象固定为宜于同靶标结合的活性构象，降低结合能的熵损失，从而提高活性和选择性。可以说，大环小分子药物兼具提高药物活性和成药性的双重含义，成为近年来新药研究的活跃领域[7]。在肺癌领域最具有代表性的大环类小分子就是辉瑞研发的第三代ALK抑制剂——劳拉替尼，它是在克唑替尼基础上进行了环化，从而提高了亲和力和入脑能力。
Repotrectinib强效靶向ROS1，彰显大环结构优势
在针对ROS1这一标靶的研究中，新一代TKI——Repotrectinib（代号TPX-0005）以其独特的大环类设计，为患者带来了新的希望。
高选择性：在100 nmol/L下筛选Repotrectinib对395种激酶的选择性，结果显示，Repotrectinib 对ROS1、TRKA-C的选择性约为ALK的15倍 [8]，显示出Repotrectinib较高的选择特异性。
高亲和力：Repotrectinib具有紧凑而刚性的三维结构，使其能够精确深入激酶的ATP结合位点，锁定药物的生物活性构象，此种较高亲和力有助于提高疗效。临床前研究显示：Repotrectinib（IC50 < 0.2 nM）对野生型ROS1的抑制作用强于克唑替尼（IC50 14.6 nM）和Entrectinib（IC50 10.5 nM） [9]。
2020年世界肺癌大会（WCLC）上，TRIDENT-1研究以口头报告形式更新了Repotrectinib 在ROS1阳性TKI初治人群（EXP-1）中的数据。在Ⅰ期（给药等于或高于Ⅱ期剂量的患者，N=7）和Ⅱ期（N=15），所有22例ROS1阳性TKI初治NSCLC患者中的客观缓解率（ORR）高达91%，在Ⅱ期患者中的ORR更是高达93%。在Ⅰ期阶段（给药等于或高于Ⅱ期部分剂量的7例患者），治疗持续时间为10.9至37.3个月（中位数为30.9个月），其中4例患者的治疗时间超过30个月。
穿透血脑屏障：Repotrectinib在具备大环结构的同时分子量较小（MW 355.37）[10]，能够透过血脑屏障。2019年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，TRIDENT-1，初期结果显示出令人兴奋的颅内反应率——初治ROS1阳性NSCLC患者中，颅内反应率为100%；经治ROS1阳性NSCLC患者中，颅内反应率为75%[10]。
克服耐药：Repotrectinib与ATP口袋完全结合，可能规避各种临床耐药突变引起的空间干扰，克服ROS1、TRK、ALK的获得性溶剂前沿突变产生的耐药性[8]，临床前数据显示其对常见ROS1耐药突变溶剂前沿（SFM）G2032R的IC50低至3.3 nM，其他ROS1抑制剂针对G2032R的IC50分别为Lorlatinib（IC50 160.7 nM）, Entrectinib（IC50 1813 nM）[9]。
截止2021年8月26日的最新数据中分析了经治ROS1阳性NSCLC患者的临床疗效。经既往1次ROS1 TKI治疗和1次含铂化疗治疗人群（EXP-2）中，Ⅰ期和Ⅱ期ROS1阳性患者（N=23）的cORR为39%；既往2次ROS1 TKI治疗和无既往化疗治疗人群（EXP-3）中，Ⅰ期和Ⅱ期ROS1阳性患者（N=10）的cORR为30%；既往2次ROS1 TKI治疗和无既往化疗治疗人群（EXP-4）中，Ⅰ期和Ⅱ期ROS1阳性患者（N=39）的cORR为33%[9]。在任何耐药突变的患者中，cORR为50%；在ROS1 G2032R SFM中，cORR为53%。Repotrectinib不断用临床数据证明了其在ROS1阳性NSCLC患者中的优异疗效及治疗前景。
ROS1是NSCLC的罕见靶点，据统计，我国NSCLC中ROS1融合发生率为2.59%[11]，因我国每年新发肺癌患者基数庞大，ROS1阳性人群数量不容小觑。ROS1融合阳性NSCLC患者具有发病年轻及基线状态时会发生脑转移等特点，患者对生存期和生活质量均有更高的需求，且一旦发生脑转移治疗难度更大。目前国际上获批用于ROS1阳性NSCLC一线治疗的TKI仅有克唑替尼和Entrectinib两种，我国获批的药物仅有克唑替尼，但克唑替尼本身具有局限性，包括易出现耐药性、易出现脑转移，存在肝功能不良反应等。因此，无论从颅内抗肿瘤活性还是一线耐药后治疗选择而言，我国ROS1阳性晚期NSCLC仍存在明显的未被满足的治疗需求，且高效的一线治疗方案对于及时控制CNS转移灶、限制未转移者进展风险尤为关键，因此临床上亟需ROS1阳性NSCLC治疗药物的探索与开发。
Repotrectinib是专门针对ROS1/NTRK靶点的大环结构优化，使其能够更加精准地将分子锚定在腺嘌呤结合位点上，锁定了药物的生物活性构象，减少了结合能的熵损失，从而使其更具亲和力，进而提高疗效；而且其可与ATP口袋完全结合，或许可规避常见开链TKI面临的耐药问题，成为一种具有克服TKI耐药问题潜力的新型药物。另一方面， Repotrectinib的小分子量和CNS类药物特性使其具备较好的入脑效果，有助于提高ROS1融合肺癌脑转移患者的疗效。目前基于TRIDENT-1研究的前期出色成果，Repotrectinib已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“突破性疗法认定（BTD）”用于治疗未接受过ROS1 TKI治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者，以及三项“快速通道”（Fast Track）认证，包括用于TKI初治ROS1融合阳性晚期NSCLC患者、既往接受过1种ROS1-TKI治疗和1种含铂化疗的ROS1融合阳性晚期NSCLC患者及既往至少接受过1种一线化疗与1~2种TRK-TKI治疗后进展的NTRK融合阳性晚期实体瘤患者。
近年来，越来越多的肿瘤驱动基因被发现，而随着靶向药物的研发并应用于临床，使肿瘤治疗进入到全新的精准治疗时代。 纵观TRIDENT-1研究，Repotrectinib有望覆盖存在ROS1突变的NSCLC、NTRK突变的多种实体瘤，且有希望覆盖从一线到后线的不同治疗阶段。
作为最早有靶向药物选择的罕见靶点，ROS1靶点的研究仍有待进一步深入。如不同融合伴侣靶向治疗的疗效区别？免疫治疗的可能性？随着新的靶向药物的开发，不同药物的耐药机制仍有待进一步明确；如何看待未来不同药物的排兵布阵？仍有很多未知领域值得去发现和探索。
TRIDENT-1研究正在全球149个中心开展，其中中国共有31个中心参与。我们看好Repotrectinib的临床价值潜力，也殷切期待TRIDENT-1研究提供更多的临床证据，早日惠及中国广大肿瘤病患！
[1] Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer[J]. Nature. 2007;448:561-566.
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[3] Y. Wu, S. Lu, J.C. Yang, et al. Overall Survival From a Phase 2 Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1+ Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. WCLC 2021, P45.06.
[4] R.C. Doebele, R. Dziadziuszko, A. Drilon, et al. Genomic landscape of entrectinib resistance from ctDNA analysis in STARTRK-2. ESMO 2019. Abstract LBA28.
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[9] Jessica J. Lin, Byoung Chul Cho, Christoph Springfeld, et al. Update from the Phase 2 registrational trial of repotrectinib in TKI-pretreated patients with ROS1+ advanced non-small cell lung cancer and with NTRK+ advanced solid tumors (TRIDENT-1). ESMO 2021. Poster: P224.
[10] Byoung Chul Cho, Alexander E. Drilon, Robert Charles Doebele, et al. Safety and preliminary clinical activity of repotrectinib in patients with advanced ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (TRIDENT-1 study).ASCO 2019. Abstract 9011.
[11] Zhang Q, Wu C, Ding W, et al. Prevalence of ROS1 fusion in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2019 Jan;10(1):47-53. doi: 10.1111/1759-7714.12899. Epub 2018 Nov 23. PMID: 30468296; PMCID: PMC6312842.
ZMCNNP20220214001
Expire Date 2023/02/14
排版编辑：Frank
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