BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了间歇性应用BRAF抑制治疗晚期BRAF突变黑色素瘤的II期随机临床研究，黑色素瘤脑转移的靶向治疗策略以及回顾性分析达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗36例日本晚期黑色素瘤等内容，特别邀请复旦大学附属肿瘤医院罗志国教授为我们带来深入解读。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 副主任
复旦大学附属肿瘤医院恶性黑色素瘤诊治中心副主任
中国抗癌协会肉瘤专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会 委员
上海市抗癌协会肉瘤专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会 副主任委员
上海市抗癌协会黑色素瘤专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 常务委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会黑色素瘤学组 副组长
中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤专家委员会 常务委员
上海市抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会 主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会 常委/秘书长
1. 间歇性应用BRAF抑制治疗晚期BRAF突变黑色素瘤的II期随机临床研究
2. 黑色素瘤脑转移的靶向治疗策略
3. 回顾性分析达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗36例日本晚期黑色素瘤
4. BRAF和MEK抑制剂的眼部安全概况
5. 诊断为III期或IV期黑色素瘤患者的BRAF突变检测：澳大利亚实践指导
1. 间歇性应用BRAF抑制治疗晚期BRAF突变黑色素瘤的II期随机临床研究
研究介绍和方法：BRAF抑制剂（BRAFi）联合MEK抑制剂（MEKi）已经被证实对BRAF突变晚期黑色素瘤患者带来了显著的生存获益。既往临床前研究表明间歇给药可以延缓耐药。本研究报道了一项探索标准给药和间歇性给药BRAFi联合MEKi治疗晚期BRAF突变黑色素瘤患者疗效的II期临床研究（NCT02583516）的结果。
研究结果：本研究显示，维莫非尼（vemurafenib）联合考比替尼（cobimetinib）的间歇方案的抗肿瘤活性并不优于标准的连续方案，未达到研究终点。连续用药组（A组）给予vemurafenib用药4周，cobimetinib用药3周，停药1周；间断用药组（B组）在接受连续治疗12周后，开始间断治疗。间隔期为vemurafenib停药2周，cobimetinib停药3周。监测BRAF突变循环游离DNA（cfDNA）对于患者的生存获益具有预测价值。cfDNA的动态变化规律与患者对于治疗的临床响应具有极好的相关性，但似乎与疾病的进展无显著相关。通过对耐药患者的二代测序（NGS）分析发现了新突变的发生。
研究结论：本研究并不支持对于BRAF突变晚期黑色素瘤患者使用BRAFi联合MEKi的间歇性给药方案。cfDNA的变化可能是对于患者预后的潜在预测指标。
随着靶向、免疫疗法的不断问世，BRAF V600突变黑色素瘤患者的预后得到了极大的改善。化疗和干扰素时代，晚期黑色素瘤5年生存率不到5%的情况一去不复返。针对BRAF V600突变晚期黑色素瘤，靶向治疗如达拉非尼联合曲美替尼、维莫非尼联合考比替尼等，有着客观缓解率高、肿瘤缓解深度大、中位无进展生存期（PFS）长和不良反应（AE）停药可逆等诸多优势。但是如何延缓肿瘤耐药，几乎是所有抗肿瘤方案需要面对的研究课题。临床前研究显示，在BRAF V600突变黑色素瘤小鼠异种移植模型上，间断给药的抗肿瘤策略可以延缓肿瘤的耐药（间断给药组，维莫非尼用4周，停2周，小鼠无进展生存期7个月；持续给药组，维莫非尼持续用药，无进展生存期2个月）。间断给药似乎是延缓耐药的可行策略。基于此，达拉非尼和曲美替尼率先开展了间断给药和持续给药对比的Ⅱ期随机临床研究。该研究设置了一个8周持续给药的导入期，很好地排除了原发耐药的患者，导入期之后没有疾病进展的患者被随机分为持续给药组和间断给药组（停3周，用5周）。与临床前研究结果相反，持续给药组中位PFS 9.0个月，而间断给药组中位PFS仅5.5个月，且两组的AE发生率相当。本次Ⅱ期随机研究再次验证了之前的结论，间断给药非但不能延缓耐药和降低AE发生率，反而会缩短无进展生存期。临床上，对于接受双靶治疗的BRAF V600突变晚期黑色素患者应加强患者教育，长时间的随意停药对于肿瘤的控制是不利的。
图1. 患者流程图
图2. PFS分析
a.连续给药组和间歇给药组的PFS（n=70）， b.不同治疗组根据BRAF突变cfDNA的PFS（n=34），G1：连续给药且基线BRAF突变cfDNA阳性；G2：间歇给药且基线BRAF突变cfDNA阳性；G3：连续给药且基线BRAF突变cfDNA阴性；G4：间歇给药且基线BRAF 突变cfDNA阴性。
图3. BRAF突变cfDNA结果的总结
Arm A：连续给药组；Arm B：间歇给药组；CB：客观有响应或疾病稳定；m：月； NE resp：未评估； No PD：在数据截止分析时没有进展的患者； NR：未达到； PD：疾病进展； *包括两名患者没有基线样本。
2. 黑色素瘤脑转移的靶向治疗策略
研究背景：黑色素瘤是最常见的皮肤肿瘤，中枢神经系统转移是最常见和最致命的并发症之一。既往研究报道，患有脑转移的黑色素瘤患者的中位生存期不到 6 个月。新的治疗方法包括免疫和靶向治疗出现，使黑色素瘤患者的预后在过去十年有了显著改善。靶向治疗针对能激活多个关键信号通路的驱动基因突变。RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路在大多数皮肤黑色素瘤中被激活，最常见的是BRAF中丝氨酸-苏氨酸激酶点突变。
研究结果：虽然大多数靶向治疗研究排除了脑转移的黑色素瘤患者，但随后的研究表明，BRAF抑制剂与 MEK抑制剂联合在BRAF突变黑色素瘤脑转移（MBM）中实现了较高的肿瘤缓解率和疾病控制率。虽然这些缓解的持续时间通常相对较短，观察到比在颅外转移中短。本综述将总结有关MBM靶向治疗安全性和有效性的现有数据，并讨论可能进一步改善预后的合理组合策略。
脑转移是黑色素瘤患者预后不良的独立因素。替莫唑胺和非选择性BRAF抑制剂索拉非尼在既往研究报道中的临床缓解率低（≤5%）。在达拉非尼Ⅰ期剂量爬坡研究中，10例BRAF V600突变无症状脑转移黑色素瘤服用了达拉非尼，其中9例患者出现了不同程度的颅内肿瘤缓解。随后针对BRAF V600突变黑色素瘤脑转移患者进行了达拉非尼单药Ⅱ期研究（BREAK-MB），和达拉非尼和曲美替尼联合治疗的Ⅱ期研究（COMBI-MB）。BREAK-MB中达拉非尼单药的颅内肿瘤缓解率已达39%，COMBI-MB中双靶联合方案的颅内肿瘤缓解率得到进一步提高，在A组无症状脑转移患者中客观缓解率（ORR）达到58%。虽然颅内肿瘤的ORR与颅外相当，但是颅内肿瘤缓解持续时间（DOR）明显短于颅外。双靶联合免疫是2021年的热门话题，IMspire150研究达到预设终点，研究方案获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者。虽然联合阿替利珠单抗并没有进一步提高ORR，但是显著延长了DOR。或许与免疫治疗联用，也能延长达拉非尼和曲美替尼治疗脑转移患者的DOR。值得注意的是，双靶联合免疫显著提高了3-4级AE的发生率，如果黑色素瘤脑转移患者不能耐受，应该先用双靶还是先用免疫？北京大学肿瘤医院发表的回顾性研究结果显示，对于BRAF V600突变黑色素瘤脑转移患者，相较于先用PD-1单抗，先用BRAF/MEK抑制剂的总生存获益更佳。
表1. 黑色素瘤脑转移患者的前瞻性靶向治疗临床研究
表2. 目前正在进行的黑色素瘤脑转移患者靶向治疗研究
3. 回顾性分析达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗36例日本晚期黑色素瘤
研究背景：已切除的IIIB期、IIIC期和IIID期黑色素瘤患者有较高的复发风险。因此，需要一个适合III期黑色素瘤的治疗方案。由于达拉非尼联合曲美替尼（D+T）和PD-1抗体（Ab）辅助治疗可以降低已切除III期BRAF突变黑色素瘤患者的复发风险，因此选择BRAF突变黑色素瘤的辅助治疗存在争议。
研究方法：回顾性分析了36例日本BRAF突变晚期黑色素瘤患者D+T联合治疗的疗效和安全性。
研究结果：12个月的无复发率（RFR）为82.1%（95%置信区间（CI），63.9%~92.6%）。在完成方案的21例患者中，12个月时的RFR为85.7%（95%CI，64.5%~95.9%）。在因不良事件中断治疗方案的7例患者中，RFR为71.4%（95%CI，35.2%~92.4%）。所有患者的不良事件发生率为69.7%（95%CI，52.5%~82.8%），包括13例发热、5例皮疹和4例肝功能不全。
研究结论：目前的研究表明，对于日本BRAF突变黑色素瘤人群，D+T辅助治疗是一种有用且非常耐受的方案。
III期黑色素瘤患者完全切除术后如不进行辅助治疗，1年内的复发率约为40%。国外以高加索人群为研究对象的前瞻性大型临床研究COMBI-AD、KEYNOTE 054、SWOG 1404、CheckMate 238等，验证了靶向和免疫治疗可以提高III期黑色素瘤患者术后的无复发生存（RFS）率。东亚黑色素瘤患者的亚型构成、肿瘤负荷等与高加索人群有较大差异。国内一些关于Ⅲ期黑色素瘤患者术后进行PD-1单抗辅助治疗的回顾性研究结果显示，RFS获益差于国外数据，尤其在肢端型黑色素瘤中PD-1单抗的RFS获益与干扰素相当。达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗是否也会存在以上差异？该日本回顾性研究结果显示，36例BRAF V600突变Ⅲ期黑色素瘤患者接受达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗，1年总体RFS率82.1%，与COMBI-AD中1年RFS率88%相当。其中3例IIIC期肢端型患者1年RFS率100%。同为东亚人群，该回顾性研究数据有一定的借鉴意义。
表3. 患者基线特征
表4. 所有亚型的1年无复发率
表5. 达拉非尼联合曲美替尼的安全性
4. BRAF和MEK抑制剂的眼部安全概况
研究目的：BRAF抑制剂（BRAFi）和MEK抑制剂（MEKi）显著改善了转移性黑色素瘤的预后。这些药物的眼部不良反应（OAEs）不常见，但又是致残性的毒性反应。本研究旨在描述BRAFi和MEKi的眼部安全概况并检测出可能的安全信号。
研究方法：利用VigiBase（世界卫生组织全球安全数据库）进行了一项回顾性、观察性的药物警戒研究。眼部不良反应根据眼睛解剖学和基于《葡萄膜炎标准命名法》的炎症模式进行分类。使用不对称性分析评估BRAFi单药、MEKi单药和BRAFi+MEKi联合治疗与OAE报告之间的关系。结果采用报告概率（ROR）及其95%置信区间（CI）表示。
研究结果：从2010年1月到2019年10月，BRAFi或MEKi报告了1568例OAE。其中，有足够数据的1006例被纳入，分别对应BRAFi 310例（30.8%），MEKi 124例（12.3%），BRAFi+MEKi 572例（56.9%）。BRAFi单药与虹膜和睫状体异常（ROR，8.7；95%CI，6.0~12.0），弥漫性异常（ROR，7.1；95% CI，5.4~9.4）、前葡萄膜炎（ROR，8.6；95% CI，6.0~12.1）显著相关。MEKi单药与视网膜和脉络膜异常（ROR，9.5；95%CI，7.4~12.2），弥漫性异常（ROR，2.5；95%CI。 1.1~6.1），全葡萄膜炎（ROR，2.5；95% CI，1.1~6.1）相关。BRAFi+MEKi的联合治疗与两种药物的OAE有关，对弥漫性异常和全葡萄膜炎可能有协同或加成作用。
研究结论：研究描述了BRAFi和MEKi的眼部安全概况。发现了以前没有报道过的BRAFi和MEKi的几种OAE的可能安全信号。我们的数据为根据BRAFi+MEKi联合治疗患者的OAE类型进行个性化管理提供了理论依据。
表6. 世界卫生组织药物警戒中关于BRAFi或MEKi眼部不良反应的自发报告的特点数据库
图4. BRAFi单药、MEKi单药以及BRAFi+MEKi 在世界卫生组织（WHO）药物警戒数据库中的炎症性眼病报告及其根据治疗方案和反应类型的报告概率（ROR）
A．根据治疗方案和反应类型，炎症性眼病的病例数和他们的ROR。B. 维恩图说明了不同的炎症性眼病与BRAFi 单药、MEKi单药和BRAFi+MEKi联合疗法之间的重叠。AU：前葡萄膜炎，IU：中间型葡萄膜炎，PU：后葡萄膜炎。
图5. 根据反应类型和疑似药物因果关系，在接受BRAFi+MEKi联合治疗的患者出现眼部不良反应（OAE）时建议的治疗方法
5. 诊断为III期或IV期黑色素瘤患者的BRAF突变检测：澳大利亚实践指导
概要：靶向治疗（BRAF抑制剂+MEK抑制剂）现在是BRAF突变阳性III期或IV期黑色素瘤患者治疗选择之一。这使得及时的BRAF突变检测成为管理诊断为III期或IV期黑色素瘤患者的重要步骤；也可以更好地帮助确定以最少的延误启动全身治疗的最佳方案。本文提供了关于当患者在澳大利亚被诊断为黑色素瘤时，何时以及如何进行BRAF突变检测的指导。值得注意的是，建议当发现患者患有美国癌症联合委员会（AJCC）/国际癌症控制联盟（UICC）III期或IV期黑色素瘤（即原发肿瘤以外的任何转移扩散）且患者的BRAF突变状态未知时，病理学家应立即安排BRAF突变检测，即使主治临床医生未特别要求进行BRAF突变检测（在澳大利亚，主治临床医生不必主动要求进行有医疗补贴的BRAF V600突变检测）。当在具有适当专业知识和经验的中心进行时，使用抗BRAF V600E单克隆抗体(VE1)的免疫组织化学(IHC)可作为检测BRAF V600E突变的高灵敏度和特异性方法，并可用作快速和相对便宜的初始筛查试验。然而，VE1免疫染色在技术上具有挑战性且难以解读，尤其是在重度色素性肿瘤中；具有弱、中度或局灶性BRAF V600E免疫染色的黑色素瘤应被视为意义不明。除此之外，目前可用的IHC抗体无法检测到其他BRAF V600突变（包括BRAF V600K），其约占BRAF V600突变的10%~20%。由于这些原因，如果可用且可行，我们建议应始终进行基于DNA的BRAF突变检测，无论是否进行了IHC检测。本文还提供了关于诊断为III期或IV期黑色素瘤患者BRAF突变检测的组织/标本选择的建议，并重点解读了BRAF突变检测时的潜在缺陷。
图6. 黑色素瘤患者的BRAF突变检测指南
[1] Gonzalez-Cao M, Mayo de Las Casas C, Oramas J, Berciano-Guerrero MA, de la Cruz L, Cerezuela P, Arance A, Muñoz-Couselo E, Espinosa E, Puertolas T, Diaz Beveridge R, Ochenduszko S, Villanueva MJ, Basterretxea L, Bellido L, Rodriguez D, Campos B, Montagut C, Drozdowskyj A, Molina MA, Lopez-Martin JA, Berrocal A. Intermittent BRAF inhibition in advanced BRAF mutated melanoma results of a phase II randomized trial. Nat Commun. 2021 Dec 1;12(1):7008. doi: 10.1038/s41467-021-26572-6. PMID: 34853302; PMCID: PMC8636498.
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[5] Richard A. Scolyer, Victoria Atkinson, David E. Gyorki, Duncan Lambie, Sandra O'Toole, Robyn P.M. Saw, Benhur Amanuel, Christopher M. Angel, Alison E. Button-Sloan, Matteo S. Carlino, Sydney Ch'ng, Andrew J. Colebatch, Dariush Daneshvar, Inês Pires da Silva, Tamara Dawson, Peter M. Ferguson, Erwin Foster-Smith, Stephen B. Fox, Georgina V. Long. BRAF mutation testing for patients diagnosed with stage III or stage IV melanoma: practical guidance for the Australian setting, Pathology, 2021, ISSN 0031-3025, https://doi.org/10.1016/j.pathol.2021.11.002.
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