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【JCO】生存期外：FDA确认强化化疗新诊断AML患者的替代终点

2022年01月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病(AML)的治疗在过去十年中得到了迅速的发展。在对白血病病理生理学的认识不断提高，和快速深刻的转化发展的基础上，AML患者现在有多种新的治疗选择。然而，大多数AML患者仍未治愈，迫切需要额外的治疗选择和治疗组合。AML药物开发和临床试验设计的一些挑战会涉及监管方面的限制，包括依赖历史先例获得但目前可能难以实现或不可能实现的可接受批准途径，评价新终点（如生活质量和可测量的微小残留病灶(MRD)）的挑战，以及持续要求新疗法必须改善总生存期(OS)的挑战。2022年1月10日，Journal of Clinical Oncology（JCO）上发表了美国食品药品监督管理局（FDA）确认并接受的强化化疗新诊断AML患者的替代终点，让我一起来学习这篇重要的文章。

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研究背景

目前AML的治疗情况与既往相比有很大的不同。目前有多种有效的挽救治疗方案。在这种情况下，OS终点不再仅反映初始治疗的有效性，因为生存期也将受到后续治疗的影响。因此，OS不应再被视为评判新疗法价值的唯一决定因素。另外，随着生物学定义和靶向亚组的差异，AML的治疗变得越来越细分，为罕见AML亚组进行随机3期研究，选择OS作为终点所需的样本量和试验时间在逻辑上变得站不住脚。因此，来自FDA的Norsworthy团队的工作是非常重要的研究，他们利用其机构的资源探索其他临床相关终点是否可作为OS的可靠替代指标。

研究方法

Norsworthy团队分析了4,482例新诊断的AML患者，这些患者在2007年至2017年提交给FDA申请许可的8项随机对照试验中接受了治疗。

这些试验包括5项评价gemtuzumab ozogamicin (GO)、2项评价CPX-351和1项评价midostaurin的试验。这些试验方案均为新诊断AML患者的一线强化化疗方案。并建立荟萃分析模型。

研究结果

研究发现，无事件生存期(EFS)和完全缓解率(CR)与OS改善可靠相关，具有直接相关性，表明这些参数代表了AML临床试验可接受和适当的替代终点。重要的是，该荟萃分析建立并强化了使用EFS作为临床获益终点的先例，首先由FDA在GO批准后使用。

EFS与OS之间的最强相关性出现在各项试验中EFS的定义由FDA统一时。该定义为：从随机分配至治疗失败，CR后复发或任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准。该EFS定义的缺点包括：(1)治疗失败定义为未达到CR的患者随机分配的日期；(2)非CR缓解，如CR伴不完全血细胞计数恢复(CRi)或CR伴不完全血小板恢复(CRp)被视为治疗失败；(3)在数据截止时未发生事件的患者中，在已知患者存活的最后日期进行删失（图1）。

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图1 EFS定义包括从随机分配至治疗失败、CR后复发或全因死亡的时间，以先发生者为准

讨论

本次荟萃分析的局限性包括人群年龄较小（约75%的评价人群年龄低于65岁）和研究GO的试验比例过高（74%，或4,482例患者中的3,331例）。此外，无法获得详细的基因组注释和MRD缓解数据。30%的患者甚至缺失标准细胞遗传学，无法进行详细的亚组分析。

其他问题仍然存在。例如，尽管EFS的统一定义排除了非CR缓解，CR仍然是AML监管决策的首选缓解终点，但与无缓解的患者相比，CRi或CRp患者的OS改善也很明显（风险比，0.46；95%CI，0.39~0.53）。出于监管批准目的，是否还应考虑CRi或CRp患者，尤其是在MRD阴性的情况下。

遗憾的是，这项分析没有研究达到CR伴部分血液学恢复的缓解终点，即CR伴部分血液学恢复（即中性粒细胞绝对计数 ≥500，血小板计数≥50×10⁹），因为该终点目前仅限于接受相对无毒和非骨髓抑制药物的患者的临床获益。

FDA判定治愈性和非治愈性的治疗方案的不同标准可能变得更难合理化，因为被认为非治愈性的治疗越来越多地用于将患者与以治愈为目的的同种异基因干细胞移植联系起来。此外，如何在接受较低强度方案治疗的患者中定义EFS终点的治疗失败仍然是一个挑战，因为在无CR的情况下考虑治疗失败的定义可能无法捕获非细胞毒性方案获得的临床获益，可能（尽管缺乏CR）导致生活质量改善、血液学改善和/或持续的输血非依赖性。

结论

确定CR和EFS作为接受强化化疗的新诊断AML患者的合适替代终点将允许早期评价新型治疗，并加快向患者提供安全有效的治疗。类似的替代终点可能相应地适用于其他恶性肿瘤以及其他患者和生物标志物驱动的亚组。FDA的员工，其工作重点是根据提供给他们的数据集做出监管决策，因此进行这项荟萃分析是非常值得称赞的。而且，令人欣慰的是，临床试验参与者的经验可以最大化地超出他们最初自愿参加研究所做的原始贡献。在美国，这个例子应该激励研究者和行业合作伙伴用他们的数据集优先考虑类似的分析。未来的研究应侧重于确定有效的新型疗法的最佳组合和顺序，更明确地探究基于MRD的终点的作用和重要性，并挑战AML的权威，即所有新型药物必须与7+3联合用于新诊断的强化化疗患者。就目前而言，本研究中的发现将有助于为患者设计有希望的更有效的疗法提供信息。

参考文献

Courtney D DiNardo , Daniel A Pollyea. Beyond Survival: The US Food and Drug Administration Confirms Surrogate End Points for Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Treated With Intensive Chemotherap. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;JCO2102762.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny