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【JTO】KRAS突变型肺腺癌的STK11、KEAP1基因影响PD-（L）1抑制剂疗效

2022年01月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌领域，免疫检查点抑制剂一定程度上提高了肺癌患者的生存率，但采用免疫检查点抑制剂治疗肺癌仍存较大探索空间，例如适宜的预测及预后标志物的挖掘等。相关研究证实，包括KRAS在内的多种基因突变与肺癌治疗效果及患者生存结局密切相关。近期，发表在《胸部肿瘤杂志》（Journal of Thoracic Oncology）上一篇题为Diminished efficacy of PD-（L）1 inhibition in STK11- and KEAP1-mutant lung adenocarcinoma is impacted by KRAS mutation status的研究报道，揭示了在STK11和KEAP1突变的肺腺癌中，PD-（L）1抑制剂治疗效果的变化，以及其与KRAS突变状态的关联。

研究背景

免疫检查点抑制剂的诞生给恶性肿瘤治疗带来了革命性的进展，并在多个瘤种的临床试验与实践中实现了生存改善。然而，并非所有转移性非小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂均具良好获益，且PD-（L）1表达情况以及肿瘤突变负荷水平难以区分该人群对免疫治疗的反应能力。因此，对于肺癌患者，临床亟需应用其他能够预测免疫治疗反应或耐药的生物标志物，以优化针对性的治疗策略。

KRAS突变是肺癌患者最常见的突变之一，STK11或KEAP1基因则构成了KRAS突变肺癌群体中的一个重要子集，具有独特的生物学特性和治疗敏感性。STK11基因调节包括代谢、生长和极性在内的多种细胞功能；约15%的肺腺癌中发生缺失，与KRAS突变的非小细胞肺癌患者PD-（L）1表达缺乏、肿瘤浸润细胞毒性T细胞减少、对免疫检查点抑制剂耐药有关。KEAP1则为Nrf2的负调控因子，能够间接影响氧化损伤反应。约20%的非小细胞肺癌患者存在KEAP1缺失，其与动物模型中细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞浸润下降，以及肿瘤微环境的免疫抑制有关。

尽管既往已有研究表明，STK11突变可能与KRAS突变型肺腺癌对PD-（L）1抑制剂的耐药有关，但其对KRAS野生型肺腺癌免疫治疗效果的影响目前尚不清楚。KEAP1突变是否会对KRAS突变型或野生型肺腺癌中PD-（L）1抑制剂治疗的效果有不同的影响也未可知。为揭示STK11和KEAP1突变对肺腺癌中免疫抑制剂治疗效果的影响，并探索其潜在机制，该研究基于KRAS突变状态，综合分析了包含以上突变的肿瘤的转录组谱。

研究方法

该研究汇集了2013年9月至2020年9月，从丹娜法伯癌症研究所/马萨诸塞州总医院和斯隆-凯特琳癌症中心/MD安德森癌症中心两个队列收集的晚期肺腺癌患者的临床病理和基因组数据。

根据KRAS、STK11和KEAP1突变状态，在两个独立队列中分析PD-（L）1抑制剂治疗的临床结果。并基于KRAS/STK11和KRAS/KEAP1的状态，对癌症基因组图谱转录组数据进行查询，以分别确定肿瘤基因表达和肿瘤免疫细胞亚群的差异。

研究结果

联合队列（丹娜法伯癌症研究所/马萨诸塞州总医院联合斯隆-凯特琳癌症中心/MD安德森癌症中心）的1261例患者中位年龄为61岁（范围：22~92）。其中，708例（56.1%）患者为女性，1065名（84.4%）患者有吸烟史。分子检测显示，536例（42.5%）患者检测到存在KRAS突变，STK11和KEAP1突变则分别在20.6%（1261例中260例）和19.2%（1202例中231例）中被检出。

在每个独立队列和联合队列中，KRAS突变患者群体中的STK11和KEAP1突变都与更差的无进展生存水平以及总生存水平相关（P<0.0001）；这一现象在KRAS野生型肺腺癌患者中并未发生。基因表达和免疫细胞富集分析显示，STK11或KEAP1突变的存在可能导致KRAS突变型患者存在不同的免疫表型，而KRAS野生型患者群体中则没有这一效应。

与KRAS、STK11双突变的患者相比，KRAS突变/STK11野生型的患者存在6种免疫细胞的显著富集，包括M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、粒细胞、祖细胞、CD4阳性的效应记忆细胞、B细胞。类似的，相较于KRAS突变和KEAP1突变同时发生的患者，KRAS突变/KEAP1野生型的肿瘤患者则存在CD8阳性T细胞、记忆T细胞、幼稚T细胞和B细胞的富集。而无论STK11、KEAP1基因状态如何，这种差异在KRAS野生型患者中均未观察到。

研究结论

该研究揭示了STK11和KEAP1突变在肺癌人群中的普遍性，并确证二者能够造成晚期KRAS突变的肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂产生耐药。多变量分析显示，STK11突变是造成免疫检查点抑制剂治疗下PFS缩短的独立预测因子，与KRAS突变患者的临床结果显著相关，无论患者PD-（L）1的表达水平如何；KEAP1突变则与免疫检查点抑制剂治疗后的存活率降低相关。

该研究结果表明，免疫治疗临床试验应该考虑使用分层措施来平衡随机分组后受试者的STK11和KEAP1状态，以确保结果的差异来自治疗干预，特别是在KRAS突变的非小细胞肺癌群体中。既往研究显示，KRAS突变/KEAP1突变肺腺癌具有独特的基因表达谱，其特征是I型干扰素和其他炎症细胞因子的阳性调节因子显著下调；有报道称STK11缺失导致KRAS突变肺腺癌中STING表达显著沉默。然而，类似的机制是否可能导致KRAS突变、KEAP1突变同时存在的肺腺癌肿瘤免疫原性受损尚不清楚。结合本研究数据，相关机制仍有待进一步探索。

另一方面，该研究获得的信息也有望为肺腺癌诊疗的进一步改善提供参考。鉴于STK11和KEAP1突变导致KRAS突变患者中免疫治疗的效果较差，但在KRAS野生型的肺腺癌患者中，免疫治疗效果则不会受此影响；KRAS/STK11和KRAS/KEAP1同时突变的肿瘤在基因表达和免疫细胞浸润方面表现出不同的免疫谱，或对诊断分型及精准治疗具有指导意义。

此外，临床前数据显示，KRAS G12C抑制能够通过CD8阳性T细胞、巨噬细胞和树突状细胞重新激活抗肿瘤免疫；初步临床数据也验证了这一点：KRAS抑制剂在约35% ~ 45%KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中产生应答。以上表明，KRAS抑制剂可能与免疫检查点抑制剂产生协同作用。对于存在特定基因突变、可能无法对免疫治疗单药产生反应的肺腺癌患者而言，联合方案或可作为新的治疗策略。

参考文献

Ricciuti B， Arbour KC， Lin JJ， et al. Diminished Efficacy of Programmed Death-（Ligand）1 Inhibition in STK11- and KEAP1-Mutant Lung Adenocarcinoma Is Affected by KRAS Mutation Status [published online ahead of print， 2021 Nov 2]. J Thorac Oncol. 2021;S1556-0864（21）03284-6. doi：10.1016/j.jtho.2021.10.013

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia