肾细胞癌(RCC)是起源于肾实质/肾皮质的恶性肿瘤，占肾癌的85%。根据组织病理学特点，RCC可分为透明细胞癌（60%～85%）、乳头状细胞癌（7%～14%）、嫌色细胞癌（4%～10%）、集合管癌和未分类肾细胞癌等多种类型。肾透明细胞癌（ccRCC）是肾癌中最为常见的细胞分型。由于基因组学和分子生物学的进步以及癌症免疫循环的阐明，转移性ccRCC的治疗在过去十年不断取得进展。从细胞因子时代到靶向治疗时代，再到现在的免疫治疗时代，靶向及免疫联合治疗已经成为晚期肾癌的标准治疗方案，极大地改善了患者的生存预后。
图1 转移性转移性肾透明细胞癌的治疗方法及其治疗靶点
双免联合治疗
CheckMate-214是一项随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估PD-1单抗纳武利尤单抗3 mg/kg 联合CTLA-4单抗伊匹木单抗1 mg/kg对比舒尼替尼用于初治晚期RCC患者的治疗情况。CheckMate-214研究应用国际转移性肾细胞癌联合数据库联盟评分（IMDC评分）将患者分为高，中等和低风险组。该试验的共同主要终点为中高危患者的总生存期（OS），客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。分析显示，与目前的标准治疗方案舒尼替尼相比，纳武利尤单抗和低剂量伊匹木单抗联合治疗可显著降低IMDC中高危患者37%的死亡风险（HR 0.63; 99.8% CI: 0.44 to 0.89; p<0.0001），表现出长期的生存获益。而IMDC低风险组则更适合舒尼替尼治疗：PFS（12.4 个月vs 28.9 个月，HR，1.84）；OS（任一组均未达到；HR，0.93）。
免疫联合靶向治疗
靶向血管内皮生长因子(VEGF)通路的抗血管生成药物如舒尼替尼和帕唑帕尼联合免疫检查点抑制剂（ICB）的初步数据显示疗效持久，但毒副作用太过明显。TKI 的选择似乎十分关键，选择阿昔替尼或仑伐替尼的免疫联合方案显示出类似的疗效结果以及更加耐受的安全性。
KEYNOTE-426研究第一次中期分析结果表明，帕博利珠单抗联合阿昔替尼作为晚期RCC患者的一线治疗方案，显著改善了患者的OS、PFS和ORR。并且在所有受试亚组中都观察到该联合方案的获益，包括IMDC风险亚组和PD-L1表达亚组。安全性方面，两组之间的≥3级治疗相关不良事件发生率非常相似，而舒尼替尼组治疗相关 5 级不良事件发生率更高（0.9% vs 1.6%）。
CheckMate 9ER研究评估了纳武利尤单抗联合卡博替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期RCC患者的疗效和安全性。结果显示，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼在全部疗效终点均表现出显著改善，包括PFS、ORR和OS，导致停药的治疗相关不良事件发生率较低。
CLEAR研究主要评估仑伐替尼（20mg，每日1次）联合帕博利珠单抗（每3周1次），仑伐替尼（18mg，每日1次）联合依维莫司（5mg，每日1次） vs 舒尼替尼单药（50mg，每日1次）一线治疗晚期RCC的疗效和安全性。结果显示，与单用舒尼替尼相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在主要终点PFS以及关键次要终点OS和ORR方面显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。并且CLEAR研究展示的数据是所有目前所公布的临床研究中最好的一个（23.9个月的mPFS和71%的ORR）。
JAVELIN Renal 101研究是一项对比Avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期RCC一线治疗的随机3期临床研究。该研究表明，在意向治疗人群中，与舒尼替尼相比，Avelumab联合阿西替尼疾病进展或死亡风险降低了31％，并且无论PD-L1表达如何，未接受过治疗的晚期RCC患者都可以从这一联合疗法中获益。JAVELIN Renal 101研究的最终OS结果尚未公布，我们拭目以待。
IMmotion151研究比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼单药治疗未经治疗的mRCC患者的疗效和安全性。结果显示，与舒尼替尼单药治疗相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可显著提升PD-L1表达阳性mRCC患者的PFS，但未能给患者带来OS获益。
表1 转移性肾透明细胞癌的临床一线联合用药方案：基线特征和临床试验终点
由于患者基线水平、统计方法、随访时长、生物标志物获取途径以及临床试验设计的差异让交叉试验困难重重。而不同试验所采用评价指标的不同以及患者分层的模糊等，更进一步增加了交叉实验的难点。早期研究终点，如PFS和ORR，有利于药物尽早获批进入市场，并可以帮助进展迅速的癌症患者。而晚期研究终点，如OS、缓解持续时间 (DOR) 以及无治疗生存期 (TFS)等，对于肿瘤控制情况的判断更具有代表性，但收集这些数据成本高昂、速度较慢。目前尚未开展不同联合用药方式的直接比较，从目前的临床试验中透露出来的信息有助于为患者选择最优的联合用药方案，如IMDC评分、疾病负担、生物标志物、病理分型等。
IMDC评分
IMDC风险评分是采用现代疗法治疗mccRCC 患者最常应用的前瞻性验证的预后模型。抗VEGF联合抗PD-L1/PD-1治疗相关研究OS结果尚未完全公布，需要长期随访。对于低危患者，主动监测或者应用舒尼替尼或其他TKI，如帕唑帕尼，是合适的一线治疗策略。真实世界的证据将有助于进一步帮助 IMDC 亚组制定治疗决策。
疾病负担
免疫联合抗血管生成药物应用于高负担疾病中需建立在OS数据公布的基础上。目前来看，三种联合方案（阿昔替尼联合帕博利珠单抗、卡博替尼联合纳武利尤单抗、仑伐替尼联合帕博利珠单抗）的 ORR从59%到71%，疾病控制率为 89% 至 95%。如前所述，对比双免联合治疗，这些高 ORR 反映出免疫联合抗血管生成的OS曲线可能会早期分离。尽管 CLEAR 试验16%的CR 率很有吸引力，但中位缓解持续时间仅为25.8 个月（95% CI，22.1-27.9）。尽管双免联合方案的完全缓解（CR）率较低（10.4%），但缓解更加持久，中位缓解持续时间尚未达到。如果患者可以耐受双免联合方案的早期进展 (19.3% PD) ，那么更长的应答持久性对患者来说是有吸引力的。
鉴于试验中排除了脑转移患者，因此需要真实世界数据来帮助制定这部分患者的治疗决策。早期 IMDC 数据表明，脑转移患者对两个治疗组的反应相似（VEGF/ICB vs ICB/ICB：HR，0.91；95% CI，0.17-7.97；p = 0.93）。METEOR 试验的亚组分析显示，卡博替尼单药治疗骨转移患者是有效的。CheckMate 9ER研究亚组分析显示，卡博替尼联合纳武利尤单抗在骨转移患者中的疗效也令人鼓舞。
不良反应
卡博替尼联合纳武利尤单抗 (3.1%)和阿昔替尼联合帕博利珠单抗 (13.4%)的不良事件相关停药率低可能与卡博替尼的起始剂量低于METEOR研究以及阿昔替尼半衰期短、多剂量水平有关。伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、卡博替尼联合纳武利尤单抗全球患者报告的结局优于舒尼替尼。在 KEYNOTE-426 或 CLEAR 试验中，联合治疗组对比舒尼替尼，患者报告的结局未出现恶化。
生物标志物
ccRCC具有高度异质性，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞及其他细胞的构成及转录组表现出极高的个体内及患者间差异，对肿瘤进展及治疗耐药具有一定影响。IMmotion151研究将晚期肾癌患者在转录组层面分成7个亚型，在血管生成转录组中舒尼替尼更能让患者OS延长，而在T细胞效应/增殖组、增殖组或小核仁RNA转录组中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗更能让患者OS获益。通过基因检测获得精准的分子分型，可能是未来晚期肾癌个体化治疗的一条出路。
病理分型
非透明细胞癌占 RCC 病例的 25%，包括乳头状肾细胞癌（15％），嫌色肾细胞癌（5％）和多种其他罕见亚型如集合管癌、髓质癌、易位肾细胞癌和未分类的肾细胞癌。不同非透明细胞癌的发病机理尚未完全证实，可靠的临床获益证据有限。PAPMET是一项多靶点TKI治疗非透明细胞RCC患者的随机II期试验，明确显示卡博替尼（起始剂量60mg/天）优效于舒尼替尼（PFS 9.0个月 vs 5.6个月；HR 0.6；p = 0.019）。KEYNOTE-427是一项前瞻性非随机II期试验，显示了帕博利珠单抗在乳头状RCC中的ORR为28.8%。卡博替尼联合纳武利尤单抗在乳头状 RCC 队列中的疾病控制率（DCR）为 95%，中位 PFS 为 12.9 个月，中位 OS 为 28 个月。 开放标签的随机CONTACT-03试验正在局部晚期或转移性透明细胞RCC或非透明细胞RCC（仅乳头状和未分类）患者中比较阿替利珠单抗联合卡博替尼vs卡博替尼。
具有肉瘤样分化特性的患者疾病更具侵袭性，预后较差。在事后分析中观察到伊匹木单抗/纳武利尤单抗治疗的 ORR 为 61%（CR，19%），中位 OS 未达到。来自阿昔替尼联合帕博利珠单抗和卡博替尼联合纳武利尤单抗的肉瘤样亚组数据显示，影像学和生存终点的获益程度与总体人群一致。
展望
显而易见，鉴于ICB/ICB以及VEGF/PD-1联合治疗所呈现的获益趋势，mccRCC一线治疗方案格局已经在逐步变化。但值得注意的是，尽管存在细微差别，但总体而言，ICB/ICB和VEGF/PD-1 ICB在方案选择、疗效以及毒副作用上惊人地相似。关键在于个体化选择ICB/ICB或VEGF/PD-1 ICB方案，最大限度地减少毒副作用，保证患者的生活质量。转移性肾透明细胞癌在基因组学、分子生物学和免疫学水平的研究进展显著提高了这一疾病的生存率。未来，精准的预后评估、个性化的治疗方案将进一步提高患者的生存率以及生活质量。
排版编辑：肿瘤资讯-Shire
Treatment Selection in First-line Metastatic Renal Cell Carcinoma—The Contemporary Treatment Paradigm in the Age of Combination TherapyA Review.JAMA Oncol. Published online November 18, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4337
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