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相比传统含铂方案辅助化疗，药物基因组学驱动辅助化疗并未显著改善完全切除Ⅱ~Ⅲ期NSCLC临床预后

2022年01月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

含铂方案辅助化疗一直是完全切除Ⅱ~Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案，目前有多项研究对分子标志物是否可以作为可切除Ⅱ~Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）临床预后的预测性生物标志物进行评估。ITACA研究旨在评估切除修复交叉互补基因1（ERCC1）和胸苷酸合成酶（TS） mRNA表达水平对于完全切除NSCLC的预测效用。结果显示，根据不同ERCC1和TS表达水平设定的治疗方案并未提高临床疗效，相关结果发表在Annals of Oncology杂志。

背景

目前，含铂双药辅助化疗是可切除Ⅱ~Ⅲ期NSCLC的标准治疗方法，但有多项研究正在对DNA修复酶、药物转运体、细胞周期调节因子等参与肿瘤生长或抗癌药物功效发挥的分子标志物进行探索，以评估其是否可以作为预测生物标记物，从而最大限度增强或维持抗肿瘤活性，并减轻毒副反应发生。

在以往针对晚期NSCLC的回顾性和前瞻性研究中，对切除修复ERCC1、核苷酸还原酶1（RRM1）、乳腺癌易感基因1（BRCA1）和TS等生物标志物进行单独或联合评估，以确定最有可能从特定化疗药物中获益的人群。尽管早期研究结果令人十分欣喜，遗憾的是，在对晚期NSCLC患者进行的随机研究中未能证实上述标记物的预测效用。本项ITACA Ⅲ期临床试验旨在评估ERCC1和TS mRNA表达水平对于完全切除NSCLC的预测效用。

方法

773例完全切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者被纳入该临床研究，高和低ERCC1或TS mRNA表达被定义为≥或<这两个标记物的中位数，根据以往研究结果，ERCC1的cutoff值设置为3.90，TS的cutoff值设置为3.50。符合入组条件的患者按照疾病分期（Ⅱ期vs ⅢA期）、吸烟状况（从未/以前有吸烟史vs目前有吸烟史）和基因组图谱进行分层，并按1：1随机分配到研究者选择的含铂双药化疗或由分子标记物定义的化疗（图1）。对于高ERCC1和高TS的患者接受单药紫杉醇化疗；高ERCC1和低TS患者接受单药培美曲塞化疗；低ERCC1和高TS患者接受顺铂和吉西他滨化疗；低ERCC1和低TS患者接受顺铂和培美曲塞化疗。所有抗肿瘤药物均按照标准剂量和时间给药，主要研究终点是总生存期（OS），次要终点是无复发生存期（RFS）、毒性反应和治疗依从性。

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图1 试验设计流程

结果

在2008年12月至2014年8月期间，31个研究中心对773例患者进行了筛选和随机分组。389例患者被随机分配到对照组，384例患者被随机分配到特定治疗组（基因组学驱动辅助化疗）。图1总结了在每个基因组图谱中被分配到对照组或特定治疗组患者的分布情况。83例（10.7%）患者被排除在统计分析之外。

对照组和特定治疗组患者的基线特征相似。肺叶切除术是最常见的手术方法（n=475，75.4%），其次是全肺切除术（n=97，15.4%），另外有60例（8.7%）患者信息缺失。

在对照组中，159例患者（50.0%）接受顺铂联合吉西他滨化疗，123例（38.7%）接受顺铂联合长春瑞滨化疗，23例（7.2%）接受顺铂联合多西他赛化疗，5例（1.5%）接受顺铂联合培美曲塞化疗，28例（8.1%）患者治疗信息不完整。8名患者由于未遵循研究推荐治疗方案被判定为治疗方案违背。在实验组中，137例患者（39.8%）为高ERCC1/高TS，35例（10.2%）为高ERCC1/低TS，85例（24.7%）为低ERCC1/高TS，87例（25.3%）为低ERCC1/低TS。根据基于4种不同的基因表达谱研究设计，分别有134例（97.8%）、33例（94.3%）、83例（97.6%）和87例（100%）患者接受既定方案治疗。在对照组和特定治疗组中，治疗周期的中位数为4（范围1~4个）。

在中位随访45.9个月（IQR：13.3~84.9个月）后，本研究共观察到不足一半的预期OS事件。对照组和特定治疗组预期5年生存率分别为45%和57%，而观察到的5年生存率分别为65.4%和72.9%。基于上述结果，本研究决定过早结束研究随访，并进行最终分析。在改良ITT分析中，两组的中位OS尚未达到，特定治疗组与对照组的危险比（HR）为0.77（95%CI：0.56~1.06，未分层p值：0.109，分层p值为0.124）。在多变量分析中，HR为0.78（95%CI：0.56~1.07；p值：0.120）。在PP分析中，特定治疗组和对照组患者的5年生存率分别为65.3%和73.3%，HR为0.76（95%CI：0.55~1.04；p值：0.089）。在多变量分析中，HR为0.77（95%CI：0.56~1.06；p值：0.111）。

本研究共有252例（36.5%）患者出现疾病复发：对照组129例（37.3%），特定治疗组123例（35.8%）。在改良ITT分析中，对照组的中位RFS为40.4个月，特定治疗组的中位RFS为64.4个月，HR为0.89（95%CI：0.69~1.14；非分层p值：0.341；分层p值：0.298），结果如图2所示。在多变量分析中，HR为0.88（95%CI：0.69-1.13；p值：0.328）。在PP分析中，两组患者的中位数RFS均保持不变，HR为0.89（95%CI：0.69~1.14；p值：0.344）。在多变量分析中，HR为0.88（95%CI：0.69~1.14；p值：0.336）。

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图2 OS和RFS结果

亚组分析的OS和RFS与本研究的总体结果一致（图3）。在几个亚组中，特定治疗组显示出OS改善趋势，但未达到统计学差异，且与RFS的相关性较低，而在Ⅱ期疾病中更为明显（HR：0.64；95%CI：0.42~0.97）。不同中心患者的治疗效果均无异质性。

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图3 亚组分析结果

本研究采用Cox回归模型，对对照组和特定治疗组患者ERCC1值增加时的复发风险进行评估，其HR分别为1.00（p=0.33）和1.00（p=0.76）。与此同时，本研究还就对照组和特定治疗组患者在TS值增加时的复发风险进行评估，其HR分别为1.00（p=0.12）和1.00（p=0.39）。最后，本研究测试了对照组和特定治疗组中ERCC1和TS之间RFS终点的交互效应：p值分别为0.82和0.36。

就安全性而言，特定治疗组患者毒性反应更低。在特定治疗组和对照组中，3~5级毒性反应发生率分别为32.6%和45.9%。相比于对照组，特定治疗组发生3~5级AE的估计风险为0.57（95%CI：0.42~0.78；p<0.001）。

结论

在完全切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC中，药物基因组学驱动辅助化疗有改善患者OS趋势，但未达到统计学差异。在安全性方面，药物基因组学驱动辅助化疗方案与更好的疗效/毒性比密切相关。

参考文献

Novello S, Torri V, Grohe C, et al. International Tailored Chemotherapy Adjuvant (ITACA) trial, a phase Ⅲ multicenter randomized trial comparing adjuvant pharmacogenomic-driven chemotherapy versus standard adjuvant chemotherapy in completely resected stage Ⅱ-ⅢA non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2022 Jan;33(1):57-66. doi: 10.1016/j.annonc.2021.09.017.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

2022年05月14日

李孝楼

福建医科大学孟超肝胆医院 | 肿瘤内科

2022年05月14日

李孝楼

福建医科大学孟超肝胆医院 | 肿瘤内科

对切除修复ERCC1、核苷酸还原酶1（RRM1）、乳腺癌易感基因1（BRCA1）和TS等生物标志物进行单独或联合评估，以确定最有可能从特定化疗药物中获益的人群。尽管早期研究结果令人十分欣喜，遗憾的是，在对晚期NSCLC患者进行的随机研究中未能证实上述标记物的预测效用。本

2022年01月14日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

在完全切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC中，药物基因组学驱动辅助化疗有改善患者OS趋势，但未达到统计学差异。