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【NEJM】POLARIX Ⅲ期研究：Polatuzumab Vedotin与R-CHP一线治疗为DLBCL患者带来新希望

2021年12月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人最常见的淋巴瘤，占每年新诊断非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的30%。近十年来，利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)的联合方案被广泛用作DLBCL的一线治疗，但疗效有限，只有60%的患者获得持续的完全缓解（CR），临床亟需优化DLBCL的一线治疗来满足患者需求。近期，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）在线发布了Polatuzumab Vedotin（简称Pola）与利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和强的松（Pola-R-CHP）联合治疗DLBCL的疗效及安全性，结果显示Pola-R-CHP带来2年PFS的改善。

研究背景

CD79b是B细胞抗原受体异源二聚体跨膜组分的亚基，在成熟B细胞淋巴瘤表面广泛表达。Pola是一种一个CD79b抗体偶联药物，通过蛋白酶可裂解的接头与微管抑制剂单甲基auristatin E（MMAE）偶联。在既往试验中，Pola无论是单药治疗总缓解率（ORR为52%)还是与利妥昔单抗联合治疗在复发或难治性DLBCL患者中均显示出疗效。在最近的一项涉及复发或难治性DLBCL患者的随机试验中，苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用Pola比单独使用苯达莫司汀和利妥昔单抗显著延长了总生存期（OS）。前期Ⅰb-2期试验中，Pola联合利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和强的松(Pola-R-CHP)作为一线治疗DLBCL的研究结果显示，患者的总体缓解率（ORR）为89%患者，其中CR率为于77%。由于与Pola有重叠神经毒性的风险，长春新碱被排除在方案之外。POLARIX Ⅲ期研究旨在比较标准R-CHOP与Pola-R-CHP治疗方案，用于一线DLBCL患者的疗效和安全性。

研究方法

POLARIX试验（NCT03274492）是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际III 期试验，来自西欧、美国、加拿大、澳大利亚、亚洲和世界其他地区等多个国家或地区的患者以1:1的比例被随机分配接受6个周期的Pola-R-CHP或R-CHOP治疗，加2个周期的利妥昔单抗单药治疗。

入组标准

国际预后指数(IPI)评分(2～5)
年龄18～80岁
CD20+DLBCL
ECOG≤2

根据国际预后指数(IPI)评分(<2 vs≥2)、大肿块状态存在（[一个或多个最大尺寸≥7.5 cm的病灶]vs.不存在）和和地理区域，对患者随机化进行分层。主要终点是无进展生存(PFS)。次要终点包括OS、 CR以及安全性。研究采用Kaplan—Meier法估计各治疗组的无进展生存期。治疗效应的估计值表示为风险比和相应的95%置信区间，并使用分层Cox风险分析推导。

研究结果

2017年11月14日至2019年6月27，研究共将 879 例患者被随机分配至Pola-R-CHP治疗组（n=440）或R-CHOP治疗组（n=439）。中位年龄为 65 岁（范围19～80）。两组诊断（定义为活检日期）和开始治疗之间的中位时间相似（Pola-R-CHP组26天，R-CHOP组27天）。大部分患者接受了所有6剂Pola或长春新碱的活性药物（Pola-R-CHP组和R-CHOP组分别为91.7%和88.5%）；Pola-R-CHP组和R-CHOP组分别有88.0%和85.9%的患者接受了全8个周期的治疗。在两个治疗组中，利妥昔单抗、多柔比星和环磷酰胺的中位相对剂量强度（给药剂量相对于计划剂量的比例）均大于99%。根据方案规定，在完成试验治疗后，Pola-R-CHP组和R-CHOP组分别共有11例(2.5%)和18例(4.1%)患者接受了预先计划的放疗。Pola-R-CHP组和R-CHOP组分别共有72例(16.4%)和86例(19.6%)患者接受了中枢神经系统(CNS)预防治疗（图1）。

图1 设计研究

疗效分析

截至2021年06月28日，中位随访28.2个月（范围：0.1～43.4），Pola-R-CHP组的2年PFS显著高于R-CHOP组（76.7%[95%置信区间(CI)，72.7～80.8]vs. 70.2%[95%CI，65.8～74.6]）。与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组患者疾病进展或死亡风险降低27%（分层风险比 0.73；95%CI，0.57～0.95；P=0.02）。两组间2年OS无显著差异（Pola-R-CHP组和R-CHOP组分别为88.7%[95%CI：85.7～91.6]vs 88.6%[95%CI：85.6～91.6]）（图2）。死亡风险比为0.94（95%CI：0.65～1.37；P=0.75）。Pola-R-CHP治疗组中获得CR患者比R-CHOP组中获得CR患者更有可能维持缓解（复发或死亡的风险比为0.70；95%CI，0.50～0.98）（图3）。

图2 疗效分析

图3 PFS、无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）和OS的Kaplan-Meier分析

安全性分析

结果显示，Pola-R-CHP组与R-CHOP组间的总体安全性相似，未检测出新的不良反应（TEAE）。Pola-R-CHP组和R-CHOP组最常见的3～4级TEAE为中性粒细胞减少症（28.3%vs30.8%）、发热性中性粒细胞减少症(13.8%vs8.0%)和贫血（12.0%vs8.4%）。尽管Pola-R-CHP组的发热性中性粒细胞减少症发生率高于R-CHOP组，但发生3～4级感染(15.2%vs12.6%）、因感染或中性粒细胞减少症而停用试验方案中至少一种药物（2.1%vs2.3%）或降低剂量（1.8%vs2.5%）发生概率类似。Pola-R-CHP或R-CHOP组患者分别有13例和10例患者报告导致死亡的5级TEAE事件，主要与感染相关（分别有4例和3例患者报告肺炎，1例和3例患者报告脓毒症）（图4）。

图4 不良事件报告

研究结论

该研究是是近20年来全球范围内所有大规模临床研究结果中首个实现提升R-CHOP方案疗效的随机Ⅲ临床研究。与R-CHOP方案相比，Pola-R-CHP联合方案一线治疗初治中危或高危DLBCL患者中的2年 PFS提高了6.5%、患者疾病进展、复发或死亡的风险降低了27%，也未增加≥3级治疗相关TEAE发生率。总体来说，对于既往未经治疗的中危或高危DLBCL患者，Pola-R-CHP表现出值得期待的临床获益。

参考文献

Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma [published online ahead of print, 2021 Dec 14]. N Engl J Med. 2021;10.1056/NEJMoa2115304. doi:10.1056/NEJMoa2115304

责任编辑：Amiee
排版编辑：Luna