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【JCO】真实世界研究：商业化tisagenlecleucel治疗后B-ALL疾病负荷对结局的影响

2021年12月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在过去50年中，儿童B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的生存率显著改善，然而，复发性和/或难治性(RR)B-ALL仍然是儿童癌症相关死亡的主要原因。Tisagenlecleucel是一种CD19特异性嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 (RR) B-ALL的儿童、青少年和年轻成人(CAYA)患者。FDA基于81%的完全缓解(CR)率、76%的12个月总生存期(OS)和50%的无事件生存期(EFS)注册了tisagenlecleucel。2021年12月，美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表了一项来自儿科真实世界嵌合抗原受体联盟的报告，分析了商业化tisagenlecleucel治疗后，儿童和年轻成人B细胞淋巴细胞白血病结局的协变量。

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研究目的

在tisagenlecleucel商业化后，跨机构的临床实践和数据采集一直是异质性和有限的。为了解商业化后tisagenlecleucel的治疗情况，研究者进行了一项回顾性、多机构的研究，测量基线特征和临床结局之间的关系。

研究方法

研究者在15家美国机构对RR B-ALL的CAYA患者进行了一项回顾性、多机构研究，这些机构的患者做了白细胞单采后运输至诺华（Novartis）接受商业化tisagenlecleucel技术。共有200例患者被纳入意向治疗反应分析，185例输注患者接受了生存期和毒性分析。

研究结果

在纳入分析的200例患者中，92.5%（185例）的患者接受了输注，7.5%（15例）的患者未接受输注。Tisagenlecleucel的中位随访时间为335天（范围6~863天；随访第28天反映了早期死亡）。输注时的中位年龄为12岁（范围：0~26岁）。

疗效

意向治疗分析显示形态学CR率为79%(95%CI，72~84)。输注队列的CR率为85%(95%CI，79~89)。在达到形态学CR的输注患者中，98%（153例）通过流式细胞术进行了MRD检测，97%（148例）达到MRD阴性CR。

在184例输注的可评价患者中，6个月OS为85%，12个月OS为72%。6个月EFS为62%，12个月EFS为50%。在156例第28天（d28） CR的患者中，6个月和12个月时的缓解持续时间（DOR）分别为75%和62%（图2）。37%(57/156)的应答者出现复发。从输注至复发的中位时间为101天（范围：30~645天）。复发时，41%(22/52)的可评价患者为CD19阴性，59%(30/52)持续表达CD19。

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图2 输注队列的OS，EFS，DOR，DBA(B细胞缺如持续时间)

值得注意的是，单变量和多变量分析均表明基线疾病负荷与结局密切相关。分析高疾病负荷队列（HB）、低疾病负荷队列（LB）和无法检测到疾病负荷队列（UD）表明，HB队列的形态学CR率较另外两个队列明显降低，6个月和12个月时，HB患者的OS、EFS和DOR均较低（图4）。重要的是，HB组的12个月OS和EFS分别为58%和31%，而LB组的OS和EFS分别为85%和70%，UD组的OS和EFS分别为95%和72%（OS和EFS的P=0.0001）。（图4）

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图4 根据疾病负荷而进行的OS,EFS,DOR和DBA的亚组分析

单变量和多变量分析将HB（骨髓淋巴母细胞≥5%，CNS3或非CNS的髓外病变）与较差结局相关联，12个月的OS和EFS分别为58%和31%。而相较于HB队列，LB队列12个月的OS和EFS分别为85%和70%，UD队列的OS和EFS分别为95%和72%（OS和EFS的P<0.0001）。总体≥3级细胞因子释放综合征和神经毒性发生率分别为21%和7%，HB患者分别为35%和9%。

安全性

根据ASTCT指南的细胞因子释放综合征（CRS）分类显示，总体和≥3级CRS发生率分别为63%(116/183)和21%(39/183)，1例CRS归因于死亡。中位CRS发生时间为5天（0~14天），中位持续时间为4天（范围：1~42天）。分别有21%(38/179)和7%(12/179)的患者报告了总体和≥3级神经毒性。整个队列中82%(151/184)在d28前有car-相关住院，中位住院天数为14.5天（范围1~75），31%(57/184)入住儿科重症监护室，中位住院时间为6天（范围1~33）（表2）。

表2 使用商业化tisagenlecleucel后安全性数据总结

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175例可评价患者中有118例发生了4级中性粒细胞减少，7%（13/175例）发生肿瘤溶解综合征，40%（73/181例）发生至少1例输注后感染并发症。Tisagenlecleucel给药后发生51例死亡，5例发生在d28（白血病[n=1]、感染[n=2]、CRS[n=1]和神经毒性[n=1]）。在其余46例死亡中，9例死亡无活动性白血病（感染[n=3]、HSCT并发症[n=5]和心源性[n=1]）。Tisagenlecleucel治疗后的非复发死亡率为7%(13/184)。

单变量分析确定了HB患者的总体CRS增加（79.3%[HB]vs. 51.2[LB]和41.3[UD], P=0.0001）和≥3级CRS发生率增加（34.7%[HB]vs. 9.8[LB]和0.4[UD], P=0.0001)。43%的HB患者需要儿科重症监护室护理，而LB组为22%，UD组为13%（P=0.0001)。

研究结论

该研究在CAYA RR B-ALL患者中证明了商业化tisagenlecleucel的疗效和耐受性。且该研究首次对按疾病负荷分层的商业化tisagenlecleucel进行分析，确定输注前HB与OS和EFS较差以及毒性增加相关。

参考文献

Liora M Schultz , Christina Baggott, er, al. Disease Burden Affects Outcomes in Pediatric and Young Adult B-Cell Lymphoblastic Leukemia After Commercial Tisagenlecleucel: A Pediatric Real-World Chimeric Antigen Receptor Consortium Report. J Clin Oncol. 2021 Dec 9; JCO2003585.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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