20世纪早期，肺癌并不常见，但20世纪早期到中期，香烟的广泛使用导致肺癌流行并持续至今。仅2018年，全球确诊肺癌209万，死于肺癌者超过176万。本系列文章共3篇，分为上、中、下篇，系统介绍了非小细胞肺癌（NSCLC）的全身治疗手段及发展过程。此篇为中篇。
既往Ⅳ期肺癌的最佳治疗选择需考虑一般状态、并发症、年龄和组织学，现今还包括确定肿瘤是否存在可靶向突变和PD-L1肿瘤比例评分（TPS）。获批治疗的靶向突变包括EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变，ALK、ROS-1、RET和NTRK融合，MET外显子14剪接突变，BRAF V600E突变。新的靶点包括EGFR外显子20插入突变、MET扩增、HER-2外显子20插入突变、KRAS G12C突变和NRG融合。
包括EGFR 19外显子缺失、L858R 21外显子突变以及ALK融合在内的初治Ⅳ期NSCLC最佳一线治疗已建立，其他突变NSCLC的最佳药物治疗排序仍未明确。ALCHEMIST研究正在进行，对完全切除ⅠB~ⅢA NSCLC进行EGFR/ALK突变/PD-L1状态筛选，EGFR阳性患者可入组A081105研究，ALK阳性患者可入组EA5142，EA5142比较纳武利尤单抗辅助治疗与观察，现已完成招募。2020年6月，三组研究A081801开放，评估化学免疫治疗序贯帕博利珠单抗、化疗序贯帕博利珠单抗与单独化疗。
Ⅱ期研究一致表明，ROS-1融合、BRAF V600E突变、RET融合和MET外显子14剪接突变患者靶向治疗的缓解率高于化疗历史对照，此外优势还包括副作用更少，口服方便。一些有靶突变的患者同时也有高PD-L1和/或中/高肿瘤突变负荷，生物标志物提示免疫治疗获益。
EGFR突变
EGFR是酪氨酸激酶受体，肺腺癌中突变发生率约10%，不吸烟肺癌中发生率更高（50%~60%），最常见的是19外显子缺失和21外显子点突变（L858R），其他不常见突变包括20外显子突变（pT790、pA763_Y764insFQEA、pA763_Y764insLQEA），19外显子插入突变和18外显子点突变。EGFR突变NSCLC免疫治疗缓解率较低。T790M突变几乎仅见于一代/二代TKI治疗后的耐药突变。EGFR TKI与化疗比较的Ⅲ期研究一致显示，靶向药物有更高缓解率和更优PFS，因此上述患者的标准一线治疗是EGFR靶向治疗。
许多靶向EGFR酪氨酸激酶的药物已获美国FDA批准用于一线治疗，包括奥希替尼、达可替尼、阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼。这些EGFR抑制剂均与一线化疗进行了比较。此外头对头研究表明，奥希替尼和达可替尼是较优效药物。FLAURA研究中，EGFR外显子19或21突变NSCLC随机接受奥希替尼或一代EGFR TKI（厄洛替尼或吉非替尼）治疗，奥希替尼组患者的PFS和OS明显延长。一项Ⅲ期研究比较了达可替尼与吉非替尼，显示了类似结果。与其他EGFR TKI（包括奥希替尼）相比，达可替尼似与更高腹泻率和皮肤毒性相关。
化疗+EGFR抑制剂也有研究，其原理是化疗可去除TKI耐药癌细胞。近20年前，四项随机研究评估了化疗±EGFR TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗未选择患者（未确定EGFR突变）的疗效，结果三种联合治疗未能显示疗效改善。最近，二项随机Ⅲ期研究比较吉非替尼或吉非替尼+卡铂+培美曲塞治疗EGFR突变NSCLC的疗效，PFS和OS显著利于三药联合方案。目前尚无二代或三代EGFR抑制剂（如奥希替尼）采用上述治疗策略的研究报道。
另一种提高EGFR突变NSCLC疗效的策略是EGFR抑制剂+血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。一项Ⅲ期研究表明，与厄洛替尼相比，厄洛替尼+雷莫芦单抗有更长PFS。其他随机研究也表明，贝伐珠单抗+厄洛替尼有类似获益。最近一项Ⅱ期研究显示，贝伐珠单抗+奥希替尼治疗EGFR T790M突变NSCLC的总缓解率（ORR）增加（68%和54%），但无PFS获益【联合组9.5个月，奥希替尼组13.5个月（风险比1.44，95%CI 0.83~2.52）】，OS亦无获益【奥希替尼组22.1个月，联合组尚未达到（风险比1.02，0.43~2.44）】。目前尚无研究报告该治疗策略可提高OS。厄洛替尼+雷莫芦单抗治疗已获美国FDA批准。
目前无研究比较EGFR TKI与化学免疫治疗EGFR突变NSCLC。早期报告表明，ICI联合EGFR TKI治疗增加肺炎风险。此外，免疫治疗后的EGFR TKI治疗毒性似乎更高。EGFR TKI治疗疾病进展后，下一步最佳治疗方案仍未确定，尚无化疗±贝伐珠单抗±免疫治疗的比较研究。Ⅲ期IMPOWER 150研究比较了卡铂+紫杉醇+阿替利珠单抗、卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗或卡铂+紫杉醇+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的疗效，EGFR突变患者亚组分析表明，与卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗相比，四药联合组患者的PFS延长。其他评估免疫治疗的研究通常未纳入已知EGFR突变患者，亦无前瞻性Ⅲ期研究验证这一结果。
EGFR TKI治疗EGFR突变NSCLC的缓解情况取决于突变本身。外显子20 T790M突变奥希替尼治疗有效。外显子20插入突变对目前可用的EGFR TKI治疗多耐药。2020美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上ECOG-ACRIN 5162研究报告，奥希替尼160mg/天的ORR为25%，PFS为9.7个月。Poziotinib对接受过治疗的EGFR外显子20插入突变NSCLC具有活性，ORR约35%。Ⅱ期ZENITH20-1研究报告，接受过治疗且可评估的EGFR 20突变患者的ORR为19.3%。TAK-788治疗的ORR（43%和13%）和PFS（7.3和3.5个月）均高于真实世界数据。Amivantamab，双特异性抗EGFR-MET抗体，接受过含铂化疗患者的缓解率41%，PFS为8.6个月。
ALK融合
间变性淋巴瘤激酶（ALK）也是酪氨酸激酶受体，存在于约5%NSCLC，该突变患者更可能是非吸烟者，更年轻，腺癌。一项1683例NSCLC的分析表明，ALK融合与KRAS和EGFR突变互斥。Ⅲ期研究表明，与化疗相比，一线或二线ALK抑制剂治疗可提高ORR和PFS。头对头研究评估最优ALK抑制剂的研究显示，二代（阿来替尼和布格替尼）或三代（劳拉替尼）药物优于克唑替尼。
ROS1突变
ROS1（ROS原癌基因1）是酪氨酸激酶受体，通常与CD74、SLC34A2、CCDC6和FIG融合，肺癌中发生率1%~2%，通常与EGFR、ALK和KRAS突变互斥。目前尚无研究比较ROS1靶向治疗与标准化疗或化学免疫治疗，也无靶向治疗间的比较。Ⅱ期研究确认了这些药物在NSCLC中的疗效和安全性。克唑替尼ALK/ROS1/MET TKI抑制剂，是首个有效治疗ROS1融合NSCLC的药物，PROFILE 1001研究结果促使FDA批准该药治疗ROS1融合患者，ORR为72%，中位PFS为19.2个月。恩曲替尼亦获FDA批准治疗ROS1融合NSCLC，三项Ⅰ~Ⅱ期研究（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）的综合分析显示，恩曲替尼的ORR为77%，中位PFS为19.0个月。塞瑞替尼也是ALK/ ROS1 TKI，36例ROS1融合患者的ORR为62%，NCCN指南中塞瑞替尼是一线选择，ESMO指南也推荐了塞瑞替尼，但未获EMA批准。
MET突变
间充质上皮转化（MET）基因是原癌基因，突变时导致外显子14跳跃，NSCLC中发生率约1%~2%。FDA已批准卡马替尼治疗，无论既往是否接受过治疗均可。2018年FDA批准克唑替尼用于既往治疗过的MET外显子14突变转移性NSCLC。卡马替尼是高选择性c-MET抑制剂，获FDA批准是基于二项Ⅱ期研究，其一报告ⅠB/Ⅱ期的ORR为27%，Ⅱ期MET拷贝数≥6的NSCLC的ORR为47%；另一GEOMETRY mono-1研究发现，初治患者ORR为40%，接受过治疗患者的ORR为29%。Tepotinib是高选择性MET抑制剂，最近公布的Ⅱ期VISION研究也显示出有前景的结果，2021年2月获FDA加速批准，独立评估的缓解率46%，中位缓解持续时间11个月。许多MET TKI具有独特的外周水肿毒性，约5%为严重外周水肿。免疫治疗在MET突变患者中的作用尚不明确。多数（63%）MET突变患者PD-L1≥1%，但ICI单药有效率非常低。MET抑制剂联合免疫治疗或化疗的作用尚未评估，需要进一步确定最佳治疗方案。
RET融合
RET（转染时重排）基因是原癌基因，发生于1%~2% NSCLC，突变包括KIF5B-RET（最常见）、CCDC6-RET、NCOA4-RET和TRIM33-RET。多数RET融合患者为非吸烟者或轻度吸烟者，年龄<60岁，腺癌。Selpercatinib是RET激酶抑制剂，对接受过含铂治疗的NSCLC和初治NSCLC均有效，客观缓解率64%和85%。Pralsetinib是野生型和致癌性RET激酶抑制剂，获FDA加速批准治疗RET突变转移性NSCLC，ORR为65%（治疗过患者61%，初治患者73%）。尚无研究比较化疗+RET抑制剂与RET抑制剂单药治疗，亦无研究评估RET抑制剂+抗VEGF或RET抑制剂+免疫治疗的作用。
BRAF突变
BRAF（V-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源B）突变多与黑色素瘤相关，见于1%~2%NSCLC。V600E点突变最常见，导致MAP/ERK信号转导不受限制。达拉非尼（BRAF V600E抑制剂）和曲美替尼（MEK抑制剂）是BRAF V600E突变NSCLC的首选治疗组合，但最宜治疗线数尚未确定。与其他突变（如EGFR、ALK、ROS1、MET和RET）相比，BRAF V600E突变在NSCLC吸烟者更常见，并可能有更高的PD-L1和肿瘤突变负荷。黑色素瘤BRAF V600E突变患者通常使用ICI治疗，获益显著。单独免疫治疗或与化疗联合在该类患者中的作用尚无前瞻性研究。此外，靶向治疗的缓解持续时间和相对毒性促使人们关注这些药物在整个治疗计划中的最佳应用时机。一项开放式Ⅱ期研究中，达拉法尼+曲美替尼的总有效率64%。BRAF非V600突变NSCLC的最佳治疗缺少研究。最近一项研究比较了威罗菲尼治疗BRAF V600和BRAF非V600突变NSCLC的疗效，非V600E突变患者靶向治疗无应答（0/17），近一半（43/96）V600E突变患者获得缓解。
新的治疗/靶点：ERBB2（HER2）突变、KRAS G12C突变和NRG融合
HER2激活突变在乳腺癌和胃癌中最常见，NSCLC中发生率2%~4%。肺癌中有三种HER2突变类型：过表达、扩增和点突变，最常见的是外显子20插入突变。最有可能携带HER2突变的患者为腺癌、女性、不吸烟者。研究显示，小分子TKI拉帕替尼和阿法替尼的治疗活性似乎低于抗HER2抗体。
一项Ⅱ期篮子研究采用ado-trastuzumab emtansine治疗HER2突变NSCLC已达ORR主要终点。最近trastuzumab deruxtecan治疗的ORR为61.9%，药物的独特毒性是肺炎，与治疗疾病类型无关，5/42（12%）发生2级间质性肺病，1例1级间质性肺病有待确定。Pyrotinib是不可逆泛HER抑制剂，一项纳入15例患者的Ⅱ期队列研究中的结果令人鼓舞，ORR为53.3%，中位PFS为6.4个月。
NRG1（神经调节蛋白-1基因）融合导致ErbB激活，可作为治疗靶点，肺癌中很少发生（<1%），粘液腺癌发生率较高。小分子TKI，如阿法替尼和NRG抗体治疗正在研究中。
KRAS G12C也是正在发展的治疗靶点，肺腺癌中发生率13%。Sotorasib（AMG 510）选择性不可逆抑制KRAS G12C，是很有前途的治疗药物。Ⅰ期研究中，129例（59例NSCLC）患者中位既往治疗线数3，给予sotorasib治疗，NSCLC亚组ORR为32.2%，中位PFS为6.3个月，所有患者的3~4级毒性发生率11.6%。需要进一步验证该药疗效。
Miller M, Hanna N. Advances in systemic tHERapy for non-small cell lung cancer. BMJ. 2021;375:n2363. doi:10.1136/bmj.n2363
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