近日，JAMA Network Open杂志刊发了一项前瞻性观察性研究结果，该研究评估了在晚期黑色素瘤的治疗中，男性患者和女性患者的免疫治疗疗效。
研究显示，与男性患者相比，接受纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合治疗的女性晚期黑色素瘤患者的死亡风险高出1倍。这表明医生在为转移性黑色素瘤患者制定治疗方案时，患者性别将成为重要考虑因素。【肿瘤资讯】紧追学术前沿，带您深入了解这项研究。
研究背景
免疫检查点抑制剂（ICI）已成为治疗晚期黑色素瘤的主流疗法。迄今为止，获批用于治疗晚期黑色素瘤的ICI共有3种：伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）。近期更新的CheckMate 067 2期研究表明，与单用其中一种相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗能显著提高晚期黑色素瘤患者五年生存率（52% vs 44% vs 26%）。但联合免疫疗法同时也带来了高毒性，且患者总体反应率（RR）较低（30%～40%），因此探究影响药物疗效的因素显得尤为重要。
基于下列证据，性别极有可能成为影响ICI治疗黑色素瘤疗效的重要因素：其一，不同年龄段的男女患病率不同。尽管黑色素瘤往往发生在＞50岁的男性，但在<50岁的患者中女性患者约占60%；其二，在女性患者中，病原体清除率和疫苗的有效性都相对更高；其三，女性罹患自身免疫性疾病的概率是男性的4倍。
以上证据表明，在女性体内，外来抗原和自身抗原所激发的免疫反应更为强烈，这可能导致她们对ICI的药物反应与男性不同。
研究方法
这项前瞻性观察性队列研究的患者数据来源于美国SEER数据库，入选的1，369例患者年龄≥65岁，在1991年1月1日至2015年12月31日期间曾被确诊为黑色素瘤并进展至III期/IV期，且医疗保险索赔记录记载的最后一种ICI治疗为纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合治疗或抗PD-1治疗（即单独使用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）。筛选入组后，患者治疗信息观察至2017年12月31日。研究的主要终点为患者总生存期（OS）。
研究结果
患者基础数据分析
共有1369例患者符合试验入选标准。其中，982例（71.7%）为男性，387例（28.3%）为女性。患者中位年龄为75岁（IQR，69～82岁），共165例（12.1%）患者同时患有≥1种自身免疫性疾病。接受抗PD-1治疗的患者共有1204例（87.9%），其余165例（12.1%）患者接受纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合治疗。队列中的女性患者和男性患者在绝大多数临床及人口学特征上差距甚微，但女性患者的自身免疫病发病率显著高于男性患者[67/387(17.3%) vs 98/982(10.0%)]。
入组时的数据显示，100%接受联合免疫治疗的患者在此前曾使用过伊匹木单抗，然而接受抗PD-1治疗的患者中，仅有30%（362/1204）曾使用过伊匹木单抗。为平衡暴露因素上的差异，接受抗PD-1治疗的患者，被预先划分为使用过和未使用过伊匹木单抗两个组别。
表1 患者临床及人口学特征
患者死亡风险的性别差异分析
分析结果显示，接受抗PD-1治疗的女性和男性患者间总死亡率无显著差别，无论他们此前是否使用过伊匹木单抗[使用过伊匹木单抗：女性，45/113(39.8%) vs 男性，102/249(41.0%)；未使用伊匹木单抗：女性，95/234(40.6%) vs 男性，274/608(45.1%)]。与之相反的是，接受纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合治疗的患者中，女性患者的总死亡率[26/40(65.0%)]明显多于男性[50/125(40.0%)]。
本队列中，患者的随访期最长为24个月。在所有组别中，仅接受联合免疫治疗的女性患者组达到了中位生存期（10.2个月，95%CI 4.6～23.9个月）。接受抗PD-1治疗的组别中，无论此前是否使用过伊匹木单抗，≥50%的患者在试验结束时生存。
图1 接受纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合治疗患者的OS
在计算风险比率时，各性别中“接受抗PD-1治疗且此前使用过伊匹木单抗”的组别被作为参照组。研究显示，接受纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合治疗的晚期黑色素瘤患者结局与患者性别具有强相关性（Wald χ2 =9.48，P=0.009）。在此前使用过伊匹木单抗的女性患者中，接受联合免疫治疗组别的死亡风险为接受抗PD-1治疗组别的2.82倍（95%CI 1.73～4.60）。而在男性患者群体中，无论此前是否使用过伊匹木单抗，接受联合免疫治疗组别和接受抗PD-1治疗组别的死亡风险均无显著性差异。在接受联合免疫治疗的患者中，女性患者的死亡风险为男性患者的2.06倍（95%CI 1.28～3.32，P=0.003）；而在接受抗PD-1治疗的患者中，女性患者的死亡风险与男性患者无显著性差异（使用过伊匹木单抗：HR=0.97[95%CI 0.68～1.38]，P=0.85；未使用伊匹木单抗：HR=0.85[95%CI 0.67～1.07]，P=0.16）。
表2 对患者总死亡率的多变量Cox比例风险回归分析
表3 对患者总死亡率的多变量Cox比例风险回归分析
讨论与总结
免疫治疗死亡风险的性别差异，其背后的机制可能是肿瘤突变负荷（TMB）和新抗原的差异。基于TGCA数据库的既往研究证实，女性黑色素瘤患者的TMB较低。另有研究显示，相比男性，女性患者中肿瘤细胞表达的抗原被MHC系统呈递的可能性更小。除此之外，随着女性年龄的增长，体内雌激素水平下降，细胞表面的雌激素受体（ER-β）表达水平也随之下降。既往研究表明，ER-β表达水平的下降会造成细胞增殖失控，最终导致肿瘤转移。两性间行为模式（如吸烟、户外活动、医疗资源使用等）的差异，也可能对疗效造成一定影响。而联合免疫治疗和抗PD-1治疗对女性患者的疗效差异，可能由CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的不同作用机制引起，但仍需进一步的研究证实。
大量证据表明，性别差异在临床实践中广泛存在，并非仅限于“接受联合免疫治疗的晚期黑色素瘤患者”这一特定群体。近来，对多项临床试验的Meta分析显示：在接受ICI治疗的晚期癌症患者中（以黑色素瘤和非小细胞肺癌为主），女性患者的实验组与对照组治疗相比，死亡风险降低了14%（HR=0.86，95%CI 0.79～0.93）；而男性患者的死亡风险降低了28%（HR=0.72，95%CI 0.65～0.79）。男性与女性对比，ICI治疗的生存获益差异显著（P=0.002）。尽管如此，在研发新型免疫治疗方案时，性别差异往往仍会被忽视。考虑到此类免疫疗法的高毒性及高昂的价格，这种忽视可能会带来严重的不良后果。
该研究也存在一定局限性。其一，从SEER数据库中获取的患者信息缺乏初次ICI治疗时的癌症分期、患者死亡原因以及药物剂量。其二，队列中接受联合免疫治疗的患者仅有165例，其中女性患者仅有40例，样本容量相对较小。其三，观察性研究不能人为控制变量条件，且缺乏随机性。其四，既往治疗方案可能是影响患者OS的因素。部分队列中患者在接受免疫联合治疗前曾接受过抗PD-1治疗，此类患者没有被单独分组讨论。
总体而言，研究证实，纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合治疗晚期黑色素瘤患者时，女性患者的死亡风险为男性患者的2倍。与此同时，对既往使用过伊匹木单抗的女性晚期黑色素瘤患者，接受联合免疫治疗的死亡风险远高于接受抗PD-1治疗。这表明，对此类女性患者，抗PD-1治疗是更好的选择；但对于男性患者，哪种免疫治疗方案的效果更佳仍待明确。
Jang, SR, Nikita N, Banks J, et al. Association Between Sex and Immune Checkpoint Inhibitor Outcomes for Patients With Melanoma. JAMA Netw Open. 2021 Dec 1;4(12): e2136823-e2136823.
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