2021年12月7日~10日，2021年第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将以线下及线上会议的联合形式隆重召开，多项乳腺癌领域重磅研究结果公布。新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd（Trastuzumab deruxtecan）不仅在HER2阳性晚期乳腺癌（ABC）患者中显示出强力疗效，而且对HER2低表达及不表达患者同样显示出令人鼓舞的潜力。今年SABCS公布了T-DXd治疗HER2低表达/不表达患者的Ⅱ期DAISY研究[1]结果，再次引发了对此类患者的治疗思考。本期【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，为我们解读HER2低表达/不表达乳腺癌的治疗进展。
研究详情
研究背景
抗HER2 ADC T-DXd在经过多线治疗的HER2阳性和低表达ABC患者中显示出活性。研究旨在评估T-DXd在HER2阳性、HER2低表达和HER2不表达ABC患者中的活性，描述药物在3个队列中的作用机制，发现药物疗效或耐药相关的生物标志物。
研究方法
DAISY研究是一项多中心、开放标签Ⅱ期研究，旨在评估T-DXd 5.4 mg/kg治疗ABC的疗效并进行广泛生物标志物分析。研究包括3个队列：队列1（HER2阳性：HER2免疫组化[IHC]3+或HER2 IHC2+/原位杂交[ISH]+），队列2（HER2低表达：IHC1+或IHC2+/ISH-），队列3（HER2不表达：IHC0+）。在基线，治疗中（队列1必须，队列2和3可选）和肿瘤进展时行转移灶活检。基线时收集循环肿瘤DNA（ctDNA）血液标本。主要终点是每个队列的研究者评估最佳疗效（BOR）。次要终点为中心评估BOR，临床获益率（CBR），疗效持续时间（DoR），无进展生存期（PFS），总生存（OS）和安全性。
图1. DAISY研究设计
研究结果
2019年11月~2021年3月，185例女性患者和1例男性患者入组。患者中位年龄是55岁（范围：24-82），都接受过至少一线治疗，27例患者为三阴性（TNBC）。中位随访15.6个月后，ITT人群的研究者确认BOR为48.6%，中位DoR为8.5个月，中位PFS为7.0个月；队列1（HER2阳性）患者的BOR为70.6%，中位DoR为9.7个月，中位PFS为11.1个月；队列2（HER2低表达）患者的BOR为37.5%，中位DoR为7.6个月，中位PFS为6.7个月（HR+：6.9个月；TNBC：3.5个月）；队列3（HER2不表达）患者的BOR为29.7%，中位DoR为6.8个月，中位PFS为4.2个月（HR+：4.5个月；TNBC：2.1个月）。
图2. 3个队列的研究者评估疗效*
*瀑布图中使用的是FAS集
安全性方面，170例（95%）患者至少发生一个治疗相关毒性。关键≥2级治疗相关毒性包括中性粒细胞减少（10.6%），乏力（5.6%），白细胞减少（4.5%），呕吐（4.5%）和贫血（3.4%）。2.8%（5/179）患者发生药物相关性间质性肺疾病或非感染性肺炎（4例1级，1例2级），13例患者因治疗相关不良事件停药。没有药物相关死亡发生。
研究结论
T-DXd在HER2阳性ABC患者中，甚至HER2低表达和HER2不表达患者中均具有临床有意义的活性，安全性和之前报道一致。
研究点评
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
目前担任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委。目前已经发表论著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO杂志等。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等专著，主持过国家自然科学基金面上项目和上海市科委项目等，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等奖项。
HER2低表达人群在标准治疗失败后无药可用
HER2是乳腺癌最重要的生物标志物之一。根据2018版美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）检测指南，HER2阳性定义为HER2 IHC3+或HER2 IHC2+/ ISH+，HER2低表达定义为IHC1+或IHC2+/ISH-，HER2不表达定义为IHC0+。事实上，高达40%~50%的乳腺癌患者为HER2低表达，这是一个异质性人群，预后较差[2]。根据既往HER2状态判定和治疗标准，HER2低表达患者被视为TNBC或激素受体（HR）+/HER2-乳腺癌治疗，丧失了抗HER2治疗机会。如何为此类患者寻找更多有效的治疗手段成为探索热点。
在以曲妥珠单抗为基础的治疗方案中，H0648g、NSABP B47等两项研究均未能证实可以改善HER2低表达的乳腺癌患者预后。同时，抗HER2ADC药物T-DM1也并未为HER2低表达的患者带来新的治疗选择。在T-DM1 的两项 II 期单臂研究（4374g 和 4258g），纳入标准为研究者诊断为 HER2 阳性，经中心实验室检测发现分别有 21 例和 15 例为 HER2 阴性。 结果显示，HER2 阴性组并不能从抗 HER2 治疗中获益。另外，对EMILIA和TH3RESA等研究的事后分析同样发现，对于HER2 mRNA表达低于平均组的患者，T-DM1疗效劣于整体人群。多项前瞻性研究未能证实T-DM1在HER2低表达患者中的疗效[3-6]。然而，随着新一代ADC药物的出现则为HER2低表达患者的治疗带来曙光，需要重新思考HER2低表达患者的治疗。
突破HER2定义桎梏，T-DXd为HER2低表达乃至不表达患者治疗带来生机
新型ADC药物T-DXd的结构特点使得其对于HER2低表达乃至不表达乳腺癌也具有显著抗肿瘤作用。T-DXd不仅偶联强效毒素deruxtecan，药物抗体比高达8:1，而且具有可裂解连接子。连接子在循环中稳定，被细胞内吞后通过溶酶体酶的水解，释放出毒素deruxtecan。毒素不仅可杀伤HER2表达细胞，还可以透过细胞膜杀伤邻近HER2阴性细胞，也即所谓的“抗肿瘤旁观者效应”。正是这一效应成为T-DXd在HER2低表达乃至不表达患者中抗肿瘤活性的基础。
在T-DXd-A-J101 Ⅰ期研究中，54例经过多线治疗的HER2低表达ABC患者接受T-DXd治疗，独立委员会（ICR）评估的确认客观反应率（ORR）为37.0%（20/54），中位DoR为10.4个月，中位PFS 11.1个月，显示出良好的初步抗肿瘤疗效，而且对于既往HER2阳性并接受过抗HER2治疗、再次活检显示HER2低表达的患者也有效[7]。
本次SABCS公布的DAISY研究对HER2低表达和不表达的患者进行了评估，结果显示不论是HER2低表达的患者，还是HER2不表达的患者，T-DXd的BOR（37.5% vs 29.7%）、中位DOR（7.6个月 vs 6.8个月）以及PFS（6.7个月 vs 4.2个月）数据都显示出良好的抗肿瘤疗效。同时，在HER2低表达患者中，不同HR状态的临床获益有所不同，这可能与ERBB2基因突变的表达水平有关，HER2低表达、HR阳性的患者ERBB2基因突变表达的水平更高[1]。多项研究证实肿瘤HER2表达具有显著异质性，应重新考虑HER2表达定义标准和治疗决策依据，同时所有HER2低表达患者在病程中可以考虑T-DXd等具有强大活性的ADC药物治疗。
曙光在前，T-DXd引领HER2低表达肿瘤治疗无限可能
目前，针对HER2低表达的两项大型Ⅲ期研究正在进行中。DESTINY-Breast04是一项在内分泌治疗进展后、一线或二线化疗治疗失败的HER2低表达ABC患者中对比T-DXd和医师选择化疗疗效的Ⅲ期研究。DESTINY-Breast06是一项在内分泌治疗进展后的HR+/HER2低表达ABC患者中对比T-DXd和医师选择化疗疗效的Ⅲ期研究。两项研究将进一步确认T-DXd在HER2低表达患者中的疗效和安全性，为此类患者标准治疗方案的建立提供依据。
HER2低表达乳腺癌的特征和对T-DXd的治疗反应重塑了乳腺癌的分型，使此类患者迎来全新的抗HER2治疗机会。T-DXd在HER2低表达乃至HER2不表达肿瘤中显示出肯定的疗效。如何进一步细分HER2低表达和不表达患者，寻找疗效预测标志物和最佳治疗方案和治疗顺序还需要积极探索。期待这些优秀药物不断尝试，为HER2低表达乃至不表达患者带来全新治疗格局。
1. Diéras V, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis (DAISY). 2021 SABCS abs PD8-02.
2. Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. Arch Pathol Lab Med 142:1364-1382, 2018
3. Krop IE, LoRusso P, Miller KD, et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib, an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol. 2012;30(26):3234-3241.
4. Burris HA 3rd, Rugo HS, Vukelja SJ, et al. Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy. J Clin Oncol. 2011;29(4):398-405.
5. Baselga J, et al. Relationship between Tumor Biomarkers and Efficacy in EMILIA, a Phase III Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3755-63.
6. Kim SB, et al. Relationship between tumor biomarkers and efficacy in TH3RESA, a phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1) vs. treatment of physician’s choice in previously treated HER2-positive advanced breast cancer. Int J Cancer. 2016;139:2336-42.
7. Modi S, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020;38(17):1887-1896.
排版编辑：Tina
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