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HER2靶向ADC在NSCLC的循证应用与安全管理：从机制到临床路径

11月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中占比不高但具有明确的临床意义，既往治疗后进展患者仍存在疗效与安全性双重挑战。HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）通过“抗体—连接子—载荷”实现精准递送，并可能凭借旁观者效应在异质或低表达肿瘤中产生杀伤；多项前瞻性研究与证据整合提示其在后线人群中呈现缓解与疾病控制信号^[1–3]。

本文围绕四个核心临床问题展开：一、人群分层与检测要点，明确“谁是潜在获益者”；二、作用机制与分子设计，理解“为何可能有效且如何平衡风险”；三、证据总览与临床路径，回答“何时用、如何随访与评估”；四、安全管理与分层处置，落实“如何识别与应对不良事件”。旨在为临床实践提供简明而可执行的路径与要点。

一、临床痛点与人群分层：HER2突变NSCLC的治疗缺口

近年来，NSCLC后线治疗在靶向与免疫药物推动下不断拓展，但HER2突变人群仍存在显著的疗效与安全性难题。近年综述与系统评价显示，HER2靶向ADC（以T-DXd为代表）在多项前瞻性研究中呈现客观缓解与疾病控制信号，提示其在既往多线治疗后有潜在价值^[1–2]。

检测与分层建议：优先采用高质量组织或液体活检进行HER2突变检测；报告中注明突变型别与共突变谱，结合病程与既往治疗史进行准入评估。对表达/扩增的临床意义保持审慎，强调在突变富集人群中的证据优先级^[3]。

人群特征与分层：HER2异常以体细胞突变为主（外显子20插入等），表达/扩增的临床意义仍在探索；不同突变型别与共突变谱带来敏感性差异^[3]。

在生物标志物富集人群中探索HER2靶向ADC，并以MDT模式进行风险—获益评估与监测^[1–2]。

二、作用机制与分子设计：精准递送与旁观者效应

HER2靶向ADC由“抗体-连接子-载荷”三要素构成：IgG1抗体选择性结合肿瘤表面HER2；稳定且可切连接子在溶酶体环境释放载荷；DXd等拓扑异构酶I抑制剂作为高效杀伤药物。这一设计实现精准递送，并凭借旁观者效应，在肿瘤微环境中产生更广泛的杀伤^[1,4–5]。

旁观者效应的核心机制与分子路径

旁观者效应是指ADC释放的活性载荷不仅能杀死靶细胞（HER2阳性），还能扩散到相邻的低表达或未表达HER2的肿瘤细胞，克服肿瘤异质性，提高整体疗效。其实现依赖于ADC分子的特定设计：

高通透性载荷：使用小分子、具备高细胞膜通透性的细胞毒药物（如DXd衍生物），确保载荷在靶细胞裂解后能穿透细胞膜扩散到周围的旁观细胞。
可裂解连接子与高DAR：采用在溶酶体环境（低pH或高酶活性）下快速裂解的连接子，配合较高的药物抗体比（DAR）（例如≈8），以在靶细胞内快速释放高浓度的载荷，促进其向外扩散。

分子路径：ADC结合靶细胞并内吞→溶酶体释放高浓度载荷→靶细胞死亡→载荷穿膜扩散至相邻的旁观细胞 →实现对异质或低表达肿瘤的额外杀伤^[1,5]。

三、证据总览与临床路径：人群选择与随访节奏

多项II期研究在HER2突变、既往多线NSCLC人群中显示ORR与中位PFS的积极信号，具体数值因入排标准与评估周期不同呈区间差异^[1–2]。

证据边界与应用场景：多数数据来自前瞻性单臂研究与系统综述的综合分析，适用于既往多线治疗后仍进展、且具备明确HER2突变证据的人群；在入组标准、伴随治疗与突变型别差异的背景下，应通过MDT进行个体化风险—获益评估^[1–2,4,6]。

系统综述与多篇综述均强调应在生物标志物富集人群中开展ADC治疗、早期识别毒性并进行规范随访；MDT决策可提高风险—获益评估的质量^[1–2,4,6]。

临床路径建议^[1–2,4,6]：
1) 分子分型与分层（组织/液体活检确认HER2突变±表达）
2) 风险筛查（既往肺部疾病、放疗/免疫史；基线影像与症状）
3) 方案选择（后线ADC，必要时研究环境联合/序贯）
4) 随访节点（影像与实验室评估的固定节奏）
5) AE分级处置与MDT会诊（ILD、骨髓抑制等）。

四、安全管理与不良事件处置：分层策略与多学科协作

1. 用药与剂量调整：基于关键试验与综述报道进行；具体用法与剂量以最新说明书与监管为准，科室实施需形成标准化路径并定期更新^[1,4]。

2. ILD/肺炎管理（证据化要点，分层描述）^[1,6]：

轻度：出现影像学改变或轻微症状 → 暂停给药、密切观察，必要时低剂量激素，复查后个体化复治。
中度：有呼吸症状影响日常活动 → 停药并系统性激素治疗，呼吸/风湿科会诊。
重度：明显低氧或广泛影像学受累 → 永久停药，高剂量激素与支持治疗，多学科管理。

3. 骨髓抑制与胃肠毒性^[2,6]：

中性粒细胞减少：按严重程度暂停与恢复，必要时G-CSF支持；合并感染迹象需及时抗感染处理。
恶心/呕吐/黏膜炎：预防性止吐与口腔护理；出现症状后分级给予对症与支持治疗。

4. 临床实用提示^[1–2,6]：

呼吸症状鉴别包括药物相关ILD、感染性肺炎、肿瘤进展（淋巴管播散）、心衰相关肺水肿；结合症状、影像与实验室分层判断。
建议纳入ECOG体能评分等标准化评估，提高随访的可重复性。
早期预警与宣教：建议在初诊即进行风险沟通，建立症状日记与热线随访，出现呼吸症状及时复诊。

5. 不同临床场景的实施要点^[1–2,6]：

门诊：治疗前分层与宣教、每周期症状与化验评估、ILD预警与快速复诊通道；
住院：急性不良事件的评估与会诊，规范支持治疗；
急诊：呼吸困难/低氧时快速鉴别与稳态管理，联动呼吸科与影像科。

6. MDT协作与可及性：呼吸科、影像科、药学与护理协作，建立科室快速通道；不同地区的可及性与报销政策存在差异，建议提前核查并进行患者沟通（中立呈现）^[1–2]。

小结

HER2靶向ADC在HER2突变NSCLC中的应用正由“探索信号”向“规范实践”过渡。当前最佳路径是基于生物标志物富集人群的个体化准入、规范随访与分层处置，并在MDT框架下持续优化风险—获益评估。随着更多前瞻性研究与真实世界数据积累，适应症边界、联合策略与毒性管理将进一步明确。

参考文献

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Samuel Rosner et al.

Antibody-Drug Conjugates for Lung Cancer: Payloads and Progress. Am Soc Clin Oncol Educ Book 43, e389968(2023).
DOI:10.1200/EDBK_389968

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