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【BMJ】伊布替尼一线治疗TP53畸变CLL长期疗效优异

2021年12月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），既往已有多项研究证实其在初诊以及复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中具有优异的疗效，并开启了CLL的小分子靶向药物治疗时代、彻底的改变了CLL的治疗模式。近日，《英国血液学杂志》（British Journal of Haematology）报道了一项分析TP53畸变患者使用伊布替尼作为基础一线治疗的长期疗效，结果显示伊布替尼一线治疗TP53畸变CLL患者，长期疗效优于既往报道的一线免疫化疗方案。

研究背景

CLL是一种异质性疾病，临床病程各不相同，受恶性CLL克隆固有基因组特征多样性的影响。TP53畸变的存在是CLL患者疾病进展(PD)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的不良预测因子，接受化学免疫治疗的结局较差。伊布替尼是一种BTKi、每日口服给药一次，既往多项III期临床研究显示，它是唯一能在初诊以及复发或难治性CLL患者中同时具有显著PFS和OS获益的治疗手段。既往伊布替尼单药或伊布替尼联合治疗的研究结果表明，在伴有TP53畸变的初诊以及复发或难治性CLL患者中均有PFS获益。但目前在接受一线伊布替尼治疗的TP53畸变CLL患者中的长期结局数据有限。因此，研究者们对4项II期和III期临床研究进行了汇总分析，以评价携带TP53畸变的CLL患者接受基于伊布替尼的一线治疗的长期疗效和安全性。

研究方法

研究者们汇总分析的4项临床研究包括PCYC-1122e、RESONATE-2(PCYC-1115/16)、illUMINATE(PCYC-1130)和ECOG-ACRIN E1912,上述研究中的治疗方案包括伊布替尼单药，以及伊布替尼为基础的联合治疗。该汇总分析纳入的患者均为既往未接受过治疗且伴有TP53畸变包括del（17p）和TP53突变的CLL/SLL患者。

研究结果

患者特征

该项汇总分析共纳入89例患者，其中接受单药伊布替尼治疗的患者为45例，接受伊布替尼联合抗CD20抗体治疗的患者为44例。患者中位年龄为65岁，男性占69%。所有患者均存在del(17p)和/或TP53突变，其中47例(53%)有del(17p)；在58例TP53测序结果可用的患者中，53例(91%)有TP53突变。在16例TP53测序结果可用的del(17p)患者中，11例患者同时存在del(17p)和TP53突变。进行该项汇总研究分析时，有41例患者仍在接受伊布替尼治疗，31例患者已接受伊布替尼治疗超过5年。

疗效

中位随访时间为49.8个月，合并分析中患者的中位PFS尚未达到，预估患者的4年时PFS率为79%（95%置信区间-CI：68%～87%）（图1）。进一步分析显示，47例仅伴有del（17p）或仅伴有TP53突变患者的中位PFS尚未达到，而11例同时伴有del（17p）和TP53突变患者的中位PFS为42.8个月，另外31例伴有del（17p）但TP53突变状态未知患者的中位PFS也尚未达到。在合并分析中患者的4年时OS率为88%（95%置信区间-CI：78%～93%）（图1）。整体患者的总有效率（ORR）为93%，其中完全缓解（CR）率为39%（表1）。

图1：接受基于伊布替尼一线治疗的TP53畸变患者的(A)PFS和(B)OS。

表1:研究者评估的ORR。

安全性

进行合并分析时，患者使用伊布替尼的中位时间为45.9个月（范围为0.1个月至95.5个月）。在所有的89例患者中，需要临床关注的≥3级不良事件（AE）多发生于治疗的第一年，然后随着时间的延长基本都会下降（图2）。同样，临床关注的任何级别AE（包括高血压、房颤、感染和出血）的发生率通常也会随时间下降。18例患者(20%)患有继发性恶性肿瘤，最常见的是非黑色素瘤皮肤癌(N=12；13%)，其他继发性恶性肿瘤包括黑色素瘤(N=2)、前列腺癌(N=2)、浆细胞骨髓瘤(N=1)和未知/未指明类型的肿瘤(N=4)。

图2：随着年数变化患者≥3级临床关注AE的患病率情况。

伊布替尼停药及后续治疗

伊布替尼停药的最常见主要原因是PD，共有18例患者占20%（表2）；其中3例患者同时伴有del（17p）和TP53突变、4例患者无del（17p）但存在TP53突变、其余11例患者存在del（17p）但无TP53突变情况的数据。另外有9例患者（10%）的患者因为AE停药，包括3例患者发生死亡分别因脓毒症休克、无中性粒细胞减少症的脓毒症和猝死。因AE停药的患者接受伊布替尼治疗的中位持续时间为30.9个月，其中2例患者因房颤导致停药。

共有3项研究（63例患者）收集了Richter转化数据，有2例患者发生了转化，时间分别为0.4个月和15.2个月。因PD导致伊布替尼停药的患者后续治疗中最常用的治疗为新型靶向药物，其中使用BCL2抑制剂维奈克拉为基础的治疗方案患者为11例、使用PI3K抑制剂的患者为1例、使用二代BTKi阿卡替尼的患者为例，另外有9例患者接受免疫化疗、5例患者接受其他治疗。

表2：患者分布和治疗暴露情况。

研究结果

该研究纳入的患者中位随访时间为4年（最长达8年），结果表明，在TP53畸变患者中，基于伊布替尼的一线治疗具有良好的长期结局。

参考文献

John N Allan, Tait Shanafelt , Adrian Wiestner,et al. Long-term efficacy of first-line ibrutinib treatment for chronic lymphocytic leukaemia in patients with TP53 aberrations: a pooled analysis from four clinical trials. Br J Haematol. 2021 Dec 5. doi: 10.1111/bjh.17984. Online ahead of print.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Luna

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