2021年12月7日~10日，2021年第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将以线下及虚拟会议的联合形式隆重召开。作为乳腺癌领域规模最大、最具影响力的国际性会议，世界各国乳腺癌领域专家将汇聚一堂，分享乳腺癌最新研究进展。本次会议上，众所瞩目的DESTINY-Breast03研究公布了脑转移（BM）亚组分析结果，并揭晓T-DXd治疗稳定或进展性BM患者的多项研究数据，特邀河南省肿瘤医院闫敏教授分享研究详情并做出点评。
DESTINY-Breast03研究：T-DXd对比T-DM1治疗HER2+转移性乳腺癌（MBC）患者的亚组分析研究详情（摘要号：GS3-01）
研究背景
T-DXd是一种靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），基于DESTINY-Breast01研究获批用于治疗进展期HER2+MBC患者。DESTINY-Breast03是一项随机、多中心、开放标签、3期研究，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2+MBC患者中评估T-DXd和T-DM1的疗效和安全性。在首次分析中，和T-DM1相比，T-DXd显示出有临床意义和统计学显著性的无进展生存期（PFS）改善。这项探索性分析提供了包括脑转移（BM）患者在内的各亚组疗效和安全性数据。
研究方法
患者1：1随机分配接受T-DXd 5.4 mg/kg或T-DM1 3.6 mg/kg Q3W治疗，具有临床稳定BM的患者可入组。病灶根据改良RECIST v1.1评估。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS。分析各亚组的PFS和客观反应率（ORR），以及进展部位和后续治疗。
研究结果
在数据截止时（2021年5月21日），524例患者被随机接受T-DXd（n=261）或T-DM1（n=263）治疗。T-DXd的BICR评估PFS优于T-DM1（HR 0.28[95%CI, 0.22-0.37]; P = 7.8×10-22）；T-DXd组尚未达到BICR评估的中位PFS（95%CI, 18.5-NE），而T-DM1组的中位PFS是6.8个月（95%CI, 5.6-8.2）。两组的确认ORR分别为79.7%和34.2%。
图1. 各亚组PFS
图2. 各亚组ORR
对于基线时BM稳定的患者（n = 82），T-DXd组的mPFS为15.0个月（95%CI，12.5-22.2），T-DM1组为3.0个月（95%CI，2.8-5.8）（HR 0.25；95%CI，0.31-0.45），两组ORR分别为67.4%和20.5%，与全部人群的ORR结果一致，其他亚组中也观察到一致的PFS和ORR获益。对于颅内病灶的回顾的抗肿瘤疗效评估中，T-DXd组和T-DM1组CR率分别为27.8%和2.8%。
图3. 伴/不伴脑转移患者的PFS
图4. 基线有可测量病灶脑转移患者的ORR
数据截止时，两组中分别有84例（32.2%）和155例（58.9%）患者进展（PD）。T-DXd组具有稳定BM的患者中，48.8%的患者（21/43）发生PD。T-DM1组具有稳定BM的患者中，69.2%的患者（27/39）发生PD。
T-DXd的安全性可控，与已知安全性特征一致。27例（10.5%）接受T-DXd治疗的患者和5例（1.9%）接受T-DM1治疗的患者报告了药物相关间质性肺病/肺炎，无4~5级事件发生。
研究结论
DESTINY-Breast03是第一个比较T-DXd和标准二线治疗的随机3期研究。研究达到主要终点，T-DXd显示出优于T-DM1的PFS，安全性可控。在这项探索性分析中，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2+MBC患者各亚组（包括BM患者）中观察到T-DXd一致的PFS和ORR获益。
DEBBRAH 2期研究（摘要号：PD4-06）及活动性脑转移临床前研究（摘要号：PD4-05）进一步佐证T-DXd在BM的疗效
DEBBRAH研究评估了T-DXd治疗具有BM和/或脑膜转移（LMC）HER2+和HER2低表达ABC患者的疗效和安全性，这里报道队列A和C的初步结果。其中，队列A入组了放疗和/或术后伴有非进展性BM的HER2+ABC，主要终点是使用RANO-BM评估CNS病灶和RECIST v1.1评估颅外病灶的16周PFS；队列C入组了伴有局部治疗后进展性BM的HER2+ABC，主要终点是CNS ORR。
表1. 研究设计
截止2021年5月21日，队列A和C分别中位随访5.5个月和6.2个月。队列A中，7/8例（87.5%）患者16周时继续存活无进展，达到主要终点（p＜0.001）。队列C中，脑转移患者ORR为44.4%（4例PR），也达到主要终点（p＜0.01）。分析时，队列A的75.0%和队列C的55.6%患者依旧在进行治疗。最常见任何级别不良事件（AE）包括乏力，恶心，中性粒细胞减少和贫血。无治疗相关死亡。结果证实T-DXd在局部治疗后稳定或进展性BM HER2+患者中显示出初步疗效和可控毒性。
图5. 队列A和队列C的主要研究终点及安全性
另一项研究探索了T-DXd单药在CNS中的活性，并分析多机构回顾性队列中16例乳腺癌BM患者的临床结局。
研究使用颅内注射的方式建立乳腺癌BM移植瘤（PDX）模型， 结果显示T-DXd 10 mg/kg的治疗显著延长HR-/HER2+（p=0.0018）及HR+/HER2+（p=0.0067）乳腺癌BM模型的生存。同时，在HER2低表达（IHC2+/ISH-）及T-DM1耐药的乳腺癌BM模型中，T-DXd同样可显著延长生存（respectively，p=0.02；p=0.01））。
回顾性队列中，9/16（56%）患者在开始T-DXd治疗时具有进展性或未经治疗的HER2+BM。这类患者之前转移性疾病中位治疗线数为4，既往使用药物包括T-DM1或抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。数据截止时，7例患者依旧在接受T-DXd治疗，T-DXd的中位治疗周期为12。其中，15例基线可测量病灶的脑转移患者中客观缓解率（ORR）为73%，10例基线时未治疗或进展性脑转移的患者中ORR为70%。结果证实了，T-DXd在稳定或活动性脑转移患者中良好的抗肿瘤活性。
图6. 颅内病灶自基线开始的变化
使用颅内注射的方式建立乳腺癌BM移植瘤（PDX）模型，探索T-DXd疗效。为进一步验证T-DXd单药在CNS中的活性，分析多机构回顾性队列中16例乳腺癌BM患者的临床结局。各机构中心影像学委员会测量CNS反应，共包含5个CNS靶病灶，其中CNS部分缓解（PR）需CNS靶病灶之和减小＞30%。
专家点评
河南省肿瘤医院乳腺科
河南省乳腺病诊疗中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
BM患者预后不佳，需行综合治疗以延长生存
乳腺癌患者易于发生BM，特别是HER2+和三阴性乳腺癌BM发生率更高，其中HER2+乳腺癌BM的发生率为11%~48%[1]。BM可显著影响患者预后，一项回顾性研究显示发生BM的乳腺癌患者中位总生存（OS）仅6.9个月，1年OS率为35%，2年OS率为17%[2]。中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南指出乳腺癌BM的治疗应贯彻多学科诊疗模式，总体治疗原则是在充分评估全身情况的前提下，优先考虑针对BM的局部治疗，同时合理考虑全身治疗。对于BM数量有限且无症状的HER2+患者，也可以先予以全身药物治疗。
新型药物为BM治疗带来曙光
越来越多的研究显示，HER2+患者出现BM后，药物治疗同样可以获得良好的治疗效果，有助于推迟放疗等局部治疗手段的介入，避免认知障碍等不良事件出现，并且是已经行放疗患者的有力治疗武器。
化疗药物和大分子单抗对BM病灶活性有限。ADC药物展示出初步颅内活性。EMILIA研究[3]入组了95例BM患者，结果显示T-DM1和拉帕替尼+卡培他滨治疗BM患者的中位PFS没有显著差异（5.9个月 vs 5.7个月，HR 1.00），但T-DM1可改善BM患者的OS（26.8个月 vs 12.9个月，HR 0.38）。KAMILIA研究[4]入组无症状BM患者，对于具有可测量脑病灶的患者，ORR达到21.4%，398例基线具有BM的患者中位PFS为5.5个月，中位OS为18.9个月，同样显示出T-DM1对于BM的治疗作用。
小分子TKI分子量较小，更易于透过血脑屏障。在TBCRC022研究[5]中入组了49例HER2阳性脑转移患者，结果显示奈拉替尼＋卡培他滨的方案对既往未接受拉帕替尼的脑转移患者，其ORR为49%、PFS为5.5个月，中位OS为3.1个月，既往接受过拉帕替尼的脑转移，其ORR为33%，中位PFS为13.3个月，中位OS为15.1个月。HER2CLIMB研究[6]入组291例经治BM患者，结果显示Tucatinib加入曲妥珠单抗和卡培他滨后可使颅内进展或死亡风险显著降低68%，Tucatinib组和对照组的中位CNS PFS分别是9.9个月 vs 4.2个月，中位OS分别是18.1个月 vs 12.0个月，CNS ORR分别是47.3% vs 20.0%。2021 ASCO公布的PERMEATE研究[7]入组了78例患者，其中队列A为未经局部放疗的新发脑转移患者，队列B为局部放疗后再次进展的脑转移患者，两个队列中85%以上的患者既往使用过曲妥珠单抗，结果显示接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗的两组HER2阳性脑转移患者中，队列A和队列B的CNS ORR分别为74.6%和42.1%，中位PFS分别为11.3个月和5.6个月。因此小分子TKI药物治疗BM的作用同样值得期待。
总体来说，不论是ADC药物T-DM1还是TKI都为HER2阳性脑转移的患者带来了新的治疗选择。同时，我们也希望脑转移患者能够有更安全性，更有效以及更多的药物选择。作为新一代的ADC药物T-DXd，随着治疗BM研究的不断深入，其颅内治疗作用同样不可小觑，我们期待未来有更多好的临床数据公布。
锐不可当，T-DXd解BM治疗难题
DESTINY-Breast01研究[8]入组中位接受过6线治疗的患者，其中包括24例基线具有稳定BM的患者，结果显示ORR达到58.3%，中位PFS 18.1个月，吸引了广泛注意。DESTINY-Breast03研究是第一个T-DXd和T-DM1头对头比较的3期研究，优越的PFS优势和初步OS获益奠定了T-DXd成为二线治疗新标准的基础。同时研究入组82例基线稳定BM患者，本次亚组分析结果显示T-DXd和T-DM1治疗BM患者的ORR分别是67.4%和20.5%，CR率分别为27.8%和2.8%，中位PFS分别是15.0个月和3.0个月，T-DXd可显著降低BM患者进展或死亡风险达75%[9]。研究中T-DM1数据和既往EMILIA及KAMILIA研究保持一致，因而再次证实了T-DXd治疗BM的强力高效。2021年10月13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布新版转移性乳腺癌诊断，分期和治疗临床实践指南。指南与时俱进，推荐对于经过选择的伴有BM的HER2+患者，T-DXd可作为二线治疗选择（证据等级Ⅱ，推荐等级A）。亚组分析数据更新后，进一步夯实了T-DXd治疗BM的卓越疗效。
T-DXd在进展性或未经治疗BM患者中的探索也在持续进行。2021 SABCS公布了DEBBRAH研究的队列C纳入局部治疗后进展性BM患者，结果显示T-DXd的CNS ORR高达44.4%[10]。而在16例BM患者组成的回顾性队列中，15例基线可测量病灶的脑转移患者中客观缓解率（ORR）为73%，10例基线时未治疗或进展性脑转移的患者中ORR为70%，初步证实T-DXd在进展性BM患者中同样具有卓越疗效[11]。同时，基础研究显示BM患者来源PDX模型中，T-DXd对HER2+，HER2低表达和T-DM1耐药肿瘤有效，可显著延长PDX模型的生存[11]。相信随着更多临床研究数据逐步揭晓，将进一步确定T-DXd在进展性或未经治疗BM患者中的作用，为此类难治患者的预后改善贡献更多力量。
总结
因此，随着临床研究发展和新型治疗药物的出现，BM已经不再令人“闻之变色”。系统治疗的快速发展已经显著改善了BM患者的预后，很多药物可以推迟乃至替代局部治疗。T-DXd这样兼具颅内颅外疗效的药物将是未来的治疗发展趋势。同时应充分评估患者的分型、一般情况和既往治疗，以制定个体化治疗策略，不断延长患者生存。
1. Niikura N, et al. Treatment outcomes and prognostic factors for patients with brain metastases from breast cancer of each subtype: A multicenter retrospective analysis. Breast Cancer Res. Treat. 2014;147:103-112.
2. Znidaric T, et al.. Breast cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease: 10-year results of a national cohort with validation of prognostic indexes. Breast J. 2019;25:1117-1125.
3. Krop IE, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015;26(1):113-119.
4. Montemurro F, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: exploratory final analysis of cohort 1 from KAMILLA, a single-arm phase IIIb clinical trial. Ann Oncol. 2020;31(10):1350-1358.
5. Rachel A. Freedman, et al. TBCRC 022: A Phase II Trial of Neratinib and Capecitabine for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer and Brain Metastases. JCO.18.01511 Journal of Clinical Oncology 37, no. 13 (May 01, 2019) 1081-1089.
6. Lin NU, et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610-2619.
7. Min Yan, et al. Pyrotinib plus capecitabine for HER2 positive metastatic breast cancer patients with brain metastases (PERMEATE): A multicenter, single arm phase II study.2021 ASCO abs 1037
8. Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.
9. Hurvitz S, et al. Trastuzumab deruxtecan （T-DXd; DS-8201a） vs. trastuzumab emtansine （T-DM1） in patients （pts） with HER2+ metastatic breast cancer （mBC）: subgroup analyses from the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03. 2021 SABCS abs GS3-01.
10. Batista MV, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2[+] or HER2-low-expressing advanced breast cancer and central nervous system involvement: Preliminary results from the DEBBRAH phase 2 study. 2021 SABCS abs PD4-06.
11. Kabraji S, et al. Preclinical and clinical efficacy of trastuzumab deruxtecan in breast cancer brain metastases (BCBM). SABCS 2021 abs PD4-05.
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