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早间资讯 | ESMO IO摘要两则；揭秘KRAS G12C抑制剂的耐药难题

2021年12月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

本文要点：

1.【肺癌】【ESMO IO】程颖教授：帕博利珠单抗+化疗与化疗在PD-L1阴性晚期东亚NSCLC中的疗效分析——KN021 G、KN189、KN407汇总分析

2.【肺癌】【ESMO IO】周彩存教授：3期阿替利珠单抗 vs BSC研究中，辅助化疗后ⅠB~ⅢA期NSCLC患者的DFS标志物探索

3.Nature：揭秘KRAS G12C抑制剂的耐药难题

4.【乳腺癌】【SABCS】PALLAS研究最终结果：5760例HR+/HER2-早期乳腺癌患者（eBC）使用哌柏西利辅助治疗的随机、Ⅲ期研究

会议速递

1.【肺癌】【ESMO IO】程颖教授：帕博利珠单抗+化疗与化疗在PD-L1阴性晚期东亚NSCLC中的疗效分析——KN021 G、KN189、KN407汇总分析

背景：此前帕博利珠单抗+化疗在无论PD-L1 TPS水平的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中均展现出改善OS、PFS、ORR的疗效。本探索性分析展示了东亚晚期/转移性PD-L1阴性（TPS <1%）NSCLC患者使用帕博利珠单抗+化疗方案相比单纯化疗的疗效结局。

方法：研究纳入KEYNOTE-021研究G队列、KEYNOTE-189与日本扩充队列、KEYNOTE-407与中国扩充队列的中国、日韩、泰国患者。将患者随机分至铂-培美曲塞 ± 帕博利珠单抗（非鳞状）或卡铂-紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇 ± 帕博利珠单抗（鳞状）。在合并的意向治疗（ITT）人群中评估疗效，在所有患者中评估安全性。根据 RECIST v1.1，通过BICR评估肿瘤反应。使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定集中评估肿瘤PD-L1表达。

结果：研究纳入107例PD-L1 TPS<1%的亚洲患者，（帕博利珠单抗+化疗组56例，化疗组51例）。从随机化至数据截止的中位时间为33.4个月。与单独化疗相比，帕博利珠单抗+化疗组的OS、PFS、PFS2和 ORR有所改善。

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2.【肺癌】【ESMO IO】周彩存教授：3期阿替利珠单抗 vs BSC研究中，辅助化疗后ⅠB~ⅢA期NSCLC患者的DFS标志物探索

背景：今年在Lancet杂志上，IMpower010研究公布了PD-L1 TC≥1%（SP263）Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者的DFS终点数据。本研究报告了其他PD-L1亚组与EGFR/ALK状态的探索性DFS结局；同时还评估了ctDNA状态在此设定下的标志物潜力。

方法：研究纳入标准为：R0、ⅠB~ⅢA期NSCLC患者，至少接受过4*21天疗程的化疗。将患者随机分至阿替利珠单抗组（1200 mg Q3W 16疗程）与BSC组。分层因素包括SP142的PD-L1状态。我们通过不同TC水平（SP263；<1%、≥1%、1-49%、≥50%）的PD-L1表达水平、Ⅱ~ⅢA期患者的 EGFR/ALK状态分析DFS数据。用于ctDNA检测的血浆样本在手术后、辅助化疗之前收集，使用Natera Signatera RUO分析。

结果：在1005例患者中，979例（97%）由SP263 评估；其中，859例为Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者。SP263亚组在两组间平衡。在所有PD-L1阳性亚组中都观察到阿替利珠单抗与BSC的DFS改善。当排除 EGFR/ALK阳性突变患者时，所有 PD-L1 亚组的 DFS HR 均出现数值上的改善（除TC≥50%组外，保持在0.43）。600例患者可由ctDNA评估，其中534 例为Ⅱ~ⅢA期NSCLC。ctDNA阳性率随疾病分期升高而增加（ⅠB，9%；Ⅱ，14%；ⅢA，29%）。ctDNA阳性的Ⅱ~ⅢA期患者的预后更差；在ctDNA阳性和ctDNA阴性的Ⅱ~ⅢA期患者中均观察到阿替利珠单抗与BSC改善的DFS，与PD-L1 TC <1%的患者相比，PD-L1 TC ≥1%获益更多。

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3.【乳腺癌】【SABCS】PALLAS研究最终结果：5760例HR+/HER2-早期乳腺癌患者（eBC）使用哌柏西利辅助治疗的随机、Ⅲ期研究

方法：PALLAS研究（哌柏西利联合辅助治疗研究，NCT02513394）是一项随机、前瞻性、开放标签的国际多中心Ⅲ期临床试验，纳入的早期浸润性（Ⅱ-Ⅲ期）HR+/HER2- eBC患者随机接受2年哌柏西利联合ET（P+ET）或单独ET治疗。

结果：2015年9月1日至2018年11月30日，在全球21个国家的406家研究中心对5761例患者（中位年龄52岁，范围22~90岁）进行了随机分组。Ⅱa期患者1014例（17.6%），Ⅱb/Ⅲ期患者4728例（82.1%）。4754例（82.5%）既往接受过（新）辅助化疗。在最终分析的截止日期（2020年11月20日），中位随访31个月后，两组的iDFS相似，P+ET组的3年iDFS为89.3%，ET组为89.4%（HR=0.96，95%CI 0.81~1.14）。哌柏西利的安全性特征与预期一致，3级或4级中性粒细胞减少是最常见的副作用。

结论：PALLAS研究显示，哌柏西利联合ET与单独ET相比，并未改善Ⅱ~Ⅲ期HR+/HER2-EBC患者的生存终点。未来将进一步通过长期随访数据分析、评价哌柏西利联合ET是否对某些亚组患者有益。

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4.Nature：揭秘KRAS G12C抑制剂的耐药难题

研究人员在1,432例KRAS G12C突变样本中评估了2oRAS突变的发生率，其中40例患者具有2oRAS突变（约3%），结合该研究治疗中出现的2oRAS突变数（患者队列为16%，临床前模型为22%），这提示与未经治疗的人群相比，接受KRAS G12C抑制剂治疗的患者2oRAS突变率增加。这说明KRAS G12C抑制剂能够使RAS突变比例增高，同时RAS突变可能参与KRAS G12C抑制剂的耐药。

与sotorasib耐药相关的遗传突变

研究同时探索了在临床和临床前环境中与 KRAS G12C抑制剂耐药相关的基因突变。数据显示出一种异质性的耐药模式——治疗后出现了多个亚克隆突变，一部分患者在KRAS、NRAS或BRAF基础上突发热点突变，这一发现在PDX和细胞系模型中也普遍存在。

该研究表明，KRAS（G12C）联合靶向ERK信号通路中间产物可提高RAS/BRAF中出现热点突变后的治疗效果。

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