第一届晚期头颈肿瘤紫金论坛暨头颈部肿瘤多学科规范诊治继续教育学习班和海峡两岸晚期头颈部肿瘤交流会议于2021年7月3日在南京顺利召开，大会主席、江苏省肿瘤医院曹国春教授致开幕辞，并在继续教育学习班专场从指南更新的角度对复发/转移性头颈鳞癌的一线治疗进行解读。曹国春教授在会上分析头颈肿瘤的治疗现状，解读最新进展。
大会执行主席、江苏省肿瘤医院曹国春教授致开幕辞
Q：请您介绍头颈部肿瘤的全球现状及其危害？
曹国春教授：头颈癌是全球癌症相关发病和死亡的主要原因之一。根据GLOBOCAN 2012数据库，中国头颈部肿瘤发病率和死亡率分别88.1/10万和48.5/10万，均位列全球第二，仅次于印度（145.1/10万和105.2/10万）。发病率排名第三的美国为52.6/10万，死亡率排名第三的为孟加拉国16.7/10万。全球头颈癌发病率和死亡率最高的地区均为亚太地区，分别是340.5/10万和224.6/10万。
头颈部肿瘤包括唇、口腔、咽、喉肿瘤和鼻咽癌，其中头颈鳞癌（HNSCC）约占头颈癌的90%以上。由于起病隐匿，超过50%的头颈癌患者在初次确诊时即中晚期。未接受药物治疗的患者中位总生存期 (mOS) 约为3.82个月，并且，不同分期生存期不同，晚期患者中位生存期更短，IV c期仅有0.8个月，可见头颈肿瘤对患者生命危害极大。
即便接受了治疗，头颈癌的预后也相对较差，尽管大多数早期的头颈鳞癌被认为是可治愈的癌症，但是局晚期治疗后复发率高达60%，远处转移率高达30%。晚期头颈鳞癌整体5年生存率更是不足5%。
Q：头颈部肿瘤药物治疗经历了哪几个阶段？
曹国春教授：复发/转移性头颈鳞癌（R/M HNSCC）治疗药物的不断更新为患者长期生存带来更多希望。化疗时代采用顺铂联合氟尿嘧啶（5-FU）或紫杉醇作为一线标准治疗，延长R/M HNSCC mOS至8.1~8.7个月；顺铂联合紫杉醇3~5级不良事件（AE）发生率为80%，联合氟尿嘧啶方案的3-5级AE发生率为97%。TPF方案（多西他赛+顺铂+5-FU）又将mOS延长至13个月，但R/M HNSCC患者预后及不良反应管理仍然有待提高。
EXTREME研究将晚期头颈鳞癌治疗带入靶向治疗时代。EXTREME方案采用西妥昔单抗联合化疗一线治疗R/M HNSCC，延长mOS至10.1个月且未显著增加3~4级AE发生率。TPEx方案采用西妥昔单抗+铂类+紫杉类一线治疗R/M HNSCC，OS和PFS与EXTREME方案相似。帕尼单抗联合化疗一线治疗R/M HNSCC mOS为11.1个月，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗R/M HNSCC mOS为12.6月，与单纯化疗相比均为显著延长OS。靶向治疗给晚期头颈部肿瘤患者带来生存希望。
Q：免疫治疗药物的陆续获批给肿瘤患者带来更多长期生存希望，能否请您介绍一下免疫治疗在晚期头颈鳞癌中的重要作用？
曹国春教授：头颈部肿瘤作为免疫治疗的“热肿瘤”， KEYNOTE048研究首次验证了免疫治疗（IO）用于一线治疗R/M HNSCC疗效。2020 ESMO更新了该研究的4年随访结果，研究显示帕博利珠单抗联合化疗显著延长总人群OS且在PD-L1阳性人群中获益更显著，mOS、2年、4年OS率均优于EXTREME方案；帕博利珠单药单抗显著延长PD-L1阳性人群OS。整体安全性可管理，帕博利珠单抗单药3~5级治疗相关不良反应（TRAE）发生率仅17%，免疫联合化疗3~5级TRAE发生率为71.7%。基于此项研究，NCCN及CSCO指南均将帕博利珠单抗单药或联合化疗作为一线标准治疗。
帕博利珠单抗单药或联合化疗已成为晚期头颈部鳞癌一线治疗的新选择，而新研究如双免PD-1+CTLA4一线治疗R/M HNSCC也处在探索阶段。CheckMate 651将纳武利尤单抗+ ipilimumab与EXTREME方案进行比较，KESTREL研究则对比Durvalumab ±Tremelimumab与EXTREME方案的安全性和疗效。目前两项研究的3期临床试验仍在进行中。
此外， 免疫治疗在二线治疗也有布局，TPExtreme研究结果表明一线使用化疗+西妥昔单抗后，二线使用免疫治疗可能要优于化疗或西妥昔单抗，但该研究并不能回答一线治疗选择的问题。
Q：随着头颈部肿瘤进入免疫治疗时代，最新研究进展令人目不暇接。能否请您简单解读今年上半年在晚期头颈鳞癌治疗方面比较重要的免疫治疗进展？
曹国春教授：今年重要的R/M HNSCC免疫治疗进展主要有两项试验较为突出。
KN-048临床试验对一线接受帕博利珠单抗或化疗联合西妥昔单抗治疗后接受后续治疗的患者进行PFS2评估。结果显示在总人群和PD-L1阳性人群中，一线帕博利珠单抗单药较化疗联合西妥昔单抗延长了PFS2，PD-L1阳性人群中PFS2延长更为显著。KN-048 PFS2评估结果显示一线使用免疫治疗获益在二线治疗时得以延续，一定程度上回答了一线治疗选择的问题。
LEAP-010研究进行免疫联合治疗在一线R/M HSNCC探索，用帕博利珠单抗联合伦伐替尼一线治疗晚期头颈部鳞癌，并在早期研究中显示了较强的抗肿瘤活性。
目前R/M HNSCC已开启免疫治疗新时代，帕博利珠单抗单药或联合化疗已成为晚期头颈部鳞癌一线治疗的新选择，帕博利珠单抗或纳武利尤单抗是晚期头颈部鳞癌二线治疗的优选方案；同时，免疫单药或联合化疗总体安全及耐受性良好，更多新研究探索正在进行中。
Q：2021ASCO大会公布了许多前沿研究，引人注目，能否请您总结一下2021ASCO头颈肿瘤进展？
曹国春教授：从2021ASCO看头颈肿瘤药物治疗领域研究新进展主要分为新辅助/辅助治疗、复发转移性头颈鳞癌和鼻咽癌三个方面。
新辅助/辅助治疗方面进展颇多：①一项帕博利珠单抗治疗可手术局晚头颈鳞癌研究围绕病理缓解率与生存预后及PD-L1表达的相关性进行分析，结果显示可切除HNSCC患者单次给药帕博利珠单抗后的病理缓解与高DFS和OS相关，新辅助的病理缓解与PD-L1 CPS≥1相关，是长期疾病控制的有希望的替代物；②帕博利珠单抗新辅助治疗HPV阴性局晚头颈鳞癌2周期可以提高病理缓解率且增强病理应答，同时该新辅助治疗安全且不会延误手术；③使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼诱导治疗局晚和可手术口腔鳞癌安全且耐受良好，具有较好的应答和病理反应（MPR）率；④度伐利尤单抗、曲美木单抗联合放疗一线治疗局晚头颈鳞癌的II期研究表明，针对肿瘤内CD8+免疫细胞进行患者选择后，使用度伐利尤单抗和曲美木单抗进行双重免疫检查点抑制的放射免疫治疗是可行的；⑤纳武利尤单抗、白紫和卡铂联合局部治疗HPV相关的口咽癌，诱导后进行风险和应答适应性降级，显示出优异的生存率和较高的病理缓解率；⑥一项II期多中心研究结果表明复发HNSCC挽救性手术后用纳武利尤单抗辅助治疗2年DFS为60%，耐受性良好并显示出有前景的抗肿瘤活性。
复发转移头颈鳞癌治疗研究进展主要集中在免疫联合治疗：①西妥昔单抗联合纳武利尤单抗一线治疗R/M HNSCC 1年OS率为61%，mOS为14.5个月，p-16阴性患者的客观缓解率（ORR）高于阳性患者（48% vs 24%）但PFS和OS并无显著差异，同时方案安全可耐受；②非拉妥组单抗（Ficlatuzumab）±西妥昔单抗二线治疗复发转移头颈鳞癌的II期研究结果显示联合治疗方案毒性可耐受，mPFS为3.6个月且所有客观缓解均为HPV阴性患者，需要进一步在3期研究中确认；③阿法替尼联合帕博利珠单抗在R/M HNSCC患者中表现出良好的抗肿瘤活性，MTAP缺失或突变及EGFR扩增可能是预后因素；④ICI治疗进展后的R/M HNSCC使用周化疗+西妥昔单抗治疗具有更长的PFS，可提高生存获益；⑤Xevinapant联合同步放化疗治疗局晚期头颈癌的III期研究正在进行。
复发转移鼻咽癌（R/M NPC）免疫一线治疗方面取得较大突破，卡培他滨维持治疗显著改善高危NPC患者预后，研究结果亮眼：①特瑞普利单抗联合GP方案一线治疗R/M NPC的III期研究结果表明，对比GP方案，免疫联合化疗在PFS、OS、ORR和DoR（缓解持续时间）方面都更优且没有出现新的安全性问题，特瑞普利单抗联合GP方案可以作为R/M NPC一线标准治疗方案；②卡瑞利珠单抗联合GP方案对比单纯GP化疗方案治疗R/M NPC可显著延长PFS且总体安全可控，可以作为R/M NPC一线标准治疗方案；③卡培他滨节拍疗法辅助治疗局晚鼻咽癌的III期研究结果表明卡培他滨节拍辅助方案可以提高高危人群的生存期，同时安全且可耐受，高危人群一线治疗后可选卡培他滨节拍疗法辅助方案；④另一卡培他滨治疗局晚鼻咽癌的III期研究同样针对高危的局晚期鼻咽癌患者，在同步放化疗（CCRT）后用卡培他滨节拍辅助6个月能够更好的控制疾病，并提示对于无法接受诱导化疗的高危局晚期患者，CCRT+卡培他滨节拍辅助是一个可选的治疗方案；⑤在放化疗治疗方面，恩度联合调强放射治疗低风险局晚鼻咽癌的II期多中心研究中，相比顺铂联合IMRT，恩度联合IMRT提升了OS率、PFS率和无远处转移生存（DMFS）率，且耐受性更好。
从2021 ASCO头颈部肿瘤最新进展可以看出，局晚期头颈鳞癌的免疫治疗是当前的研究热点，对双免方案、联合化疗、联合靶向方向都在进行广泛的探索；复发/转移头颈鳞癌的治疗正在向去化疗化发展，随着治疗手段的不断增多，如何合理且有效地利用免疫治疗、抗血管治疗、靶向治疗是目前研究重点；虽然复发/转移鼻咽癌一线治疗已进入免疫时代，但OS获益仍需更多随访数据进行验证。
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