2020年已接近尾声，又到了回顾、总结和展望的季节。2020年，围术期和晚期胃癌治疗领域均有一定的进展和突破，包括手术治疗、靶向治疗及免疫治疗。有些临床研究的阳性结果改写了指南，而阴性结果带给我们的则是对未来的思考。总的来说，2020年胃癌的治疗取得了一些进展，其临床治疗更加精准，但仍有些难点尚未突破。同时，转化研究如火如荼的开展让我们看到了新希望。本文将对过去一年胃癌治疗领域的重要临床研究进行简单回顾。
2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会侯任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
2020年度胃癌治疗进展盘点
胃癌围术期治疗进展
1.1 手术方式选择 CLASS02研究是中国腹腔镜胃肠外科研究组开展的前瞻性、多中心、开放标签、非优劣性、随机试验，其结果显示，对于Ⅰ期胃癌，由经验丰富的外科医生实施的腹腔镜全胃切除（laparoscopic total gastrectomy，LTG）联合淋巴结清扫与开腹全胃切除术（open total gastrectomy，OTG）的安全性相当。接受LTG和OTG的患者术后30天内的总发病率和死亡率没有显著差异（19.1%∶20.2%），两组患者术中和术后并发症的发生率（分别为2.9%∶3.7%和18.1%∶17.4%）也没有显著差异[1]。
基于CLASS01[2]和CLASS02研究结果，无论对于进展期胃癌还是Ⅰ期胃癌，在经验丰富的外科医生操作下，LTG可以作为OTG的安全替代方案应用于临床。但我国各地医疗资源和水平差别较大，笔者认为仍需在有经验的中心开展LTG，特别是进展期胃癌。
1.2 围术期胃癌治疗研究进展 十余年来，基于CLASSIC、MAGIC、RESOLVE等多项随机对照临床试验结果，进行胃癌围术期化疗的理念已达成共识。而随着胃癌分子分型研究的不断深入、靶向及免疫药物的不断研发，临床实践中围术期治疗方案的选择仍然面临许多挑战。特别是针对某些特殊类型胃癌[包括人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）阳性、微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染型]，越来越多的证据表明传统化疗并不是围术期治疗的最佳选择，未来的胃癌围术期治疗不仅需要考虑分期，还需结合肿瘤的基因状态来综合决策。
2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上公布的PETRARCA研究结果显示，对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌（gastroesophageal adenocarcinoma，GEA），曲妥珠单抗（8/6 mg/kg，q3w)＋帕妥珠单抗（840 mg，q3w）＋FLOT（多西他赛50 mg/m²；奥沙利铂85 mg/m²；亚叶酸钙200 mg/m²；5-氟尿嘧啶 2600 mg/m²，q2w）组的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率明显优于单用FLOT组（分别为35%和12%，P＝0.02），达到了主要研究终点；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。遗憾的是，由于JACOB试验未达到主要研究终点，PETRARCA研究也提前终止。此外，“双靶”＋FLOT组患者的中位无病生存期（Disease-free survival，DFS）未达到，FLOT组患者的中位DFS为26个月（HR＝0.576，P＝0.14）[3]。虽然术前联合“双靶”抗HER2的病理缓解率更高，但遗憾的是未能转化为患者的生存获益。
针对HER2阴性的胃癌患者，RAMSES/FLOT7研究共纳入180例患者并随机分组，分别接受4个周期术前和术后的FLOT方案（A组），或FLOT方案联合雷莫芦单抗治疗，随后序贯16个周期雷莫芦单抗（B组）。研究结果显示，围术期联用雷莫芦单抗成功提高了R0切除率（B组∶A组：97%∶83%，P＝0.0049），尤其是在T4（100%∶25%）和弥漫型胃癌（95%∶77%）中优势更为明显。但遗憾的是，未观察到主要终点pCR率的提高（27%∶30%）[4]。
此外，化疗联合免疫治疗在胃癌围术期中的应用也处于探索阶段，阿替利珠单抗联合FLOT方案作为新辅助治疗方案的安全性已得到初步确认[5]。
结合PETRARCA和FLOT7研究结果来看，在FLOT基础上联合靶向治疗可能带来pCR率的获益。尽管R0切除率和pCR率可能与患者预后有关，但联用靶向治疗是否能转化为患者最终的生存获益尚无明确证据。同晚期胃癌一样，未来围术期胃癌治疗领域的研究将继续致力于对获益人群的精准筛选，例如，筛选程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）血管内皮细胞生长因子受体联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥10的胃癌开展围术期化疗联合程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）单抗的研究正在进行中（NCT04139135）。综合不同T或N分期，以及基因分子表达特征给予精准的胃癌围术期治疗将是未来临床研究设计的趋势。
晚期胃癌治疗进展
2.1 靶向HER2治疗 HER2是胃癌的重要治疗靶点。自从ToGA试验证实了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位之后，一线治疗进展之后的抗HER2药物选择尚无定论。尽管拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的临床研究结果均为阴性，针对HER2阳性胃癌最优治疗方案的探索从未停止。
RC48、DS-8201是由抗HER2抗体、连接子和细胞毒药物组成的抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。RC48是我国率先进入人体临床试验的ADC药物。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会公布的“RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究”显示，该药物在三线及以上HER2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率（objective response rate，ORR）达到23.6%。并且，该研究也纳入了HER2低表达（免疫组化2＋/荧光原位杂交-）的患者，拓宽了传统HER2阳性患者的范围，扩大了目标患者人群[6]。此研究结果已经递交国家药品监督管理局，并获得快速审批通道，预计明年将可能获批此适应证。DESTINY-Gastric01研究结果显示，在三线及以上HER2阳性胃癌患者中，DS-8201相较研究者选择的治疗方案可显著改善患者的ORR（51%∶14%，P＜0.001）和OS时间（12.5个月∶8.4个月，P＝0.01）[7]。基于此，DS-8201已被美国食品和药品监督管理局授予突破性疗法，国内的桥接研究也即将开始。
另一方面，关于HER2阳性胃癌的研究集中在对免疫微环境的探索上。理论上，免疫治疗与抗HER2治疗具有协同效应。2020年ASCO年会上公布的Ⅱ期研究PANTHERA显示出很好的有效率和生存数据[8]。无论PD-L1状态如何，均可观察到肿瘤的明显缩小，ORR为76.7%（16.3%完全缓解，60.5%部分缓解）；疾病控制率为97.7%。中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间为8.6个月，中位OS时间为19.3个月，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为10.8个月。基于上述结果，Ⅲ期临床研究KEYNOTE-811正在进行，未来有望改写HER2阳性胃癌一线治疗的临床指南。
此外，多项抗HER2药物联合免疫治疗的临床研究（包括Margetuximab联合化疗、抗PD-1单抗、抗PD-1-LAG3双抗，RC-48联合PD-1单抗、ZW25联合PD-L1单抗、KN026联合KN046等研究）都在如火如荼的进行中（NCT02689284、NCT04082364、NCT04379596、NCT04276493、NCT04280341、NCT04040699）。相信在不久的将来，HER2阳性胃癌患者全程治疗的药物布局和临床结局将有重大改变。
2.2 免疫治疗 近年来，越来越多的证据支持免疫检查点抑制剂在晚期胃癌的应用。2020年3月，纳武利尤单抗在中国获批用于接受二线及以上治疗的晚期胃癌，成为首个在国内获批的用于胃癌领域的PD-1单抗。目前的临床研究正在转向前线应用和联合治疗策略。
继KEYNOTE-062研究折戟之后，今年ESMO年会上公布的Checkmate-649研究以及在亚洲人群中开展的ATTRACTION-4研究结果在振奋人心的同时也引人深思。CheckMate-649研究在PD-L1 CPS≥5的患者中证实了纳武利尤单抗联合化疗可以延长患者PFS时间和OS时间（14.4个月∶11.1个月，HR＝0.71），并在CPS≥1（14.0个月∶11.3个月，HR＝0.77）和全人群（13.8个月∶11.6个月，HR＝0.80）中也看到了统计学差异。在PD-L1 CPS≥5的亚组中，联合免疫治疗组的ORR达到60%，而单纯化疗组的ORR为45%；两组患者的DOR分别为9.5个月和7.0个月。值得一提的是，CheckMate-649研究的样本量是目前为止晚期胃癌临床研究中最大的（Nivolumab＋XELOX/FOLFOX，N＝789∶XELOX/FOLFOX，N＝792）[9]。对比Checkmate-649和KEYNOTE-062两项研究发现，两者联合化疗的方案不同、样本量不同，入组人群的PD-L1截断值以及后线治疗的差异均有可能对整体研究结果造成影响。即使KEYNOTE-062研究整体未实现阳性结果，亚组分析显示，亚洲人群的OS时间明显优于总体人群，且PD-L1阳性者的获益更显著[10]。KEYNOTE-061研究后续分析结果同样显示，PD-L1评分与更高的有效率有关[11]，说明PD-L1的表达在胃癌免疫治疗中具有价值。另外一项在亚洲人群中开展的Attraction-4研究也验证了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的作用。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的中位PFS时间（10.5个月∶8.3个月，HR＝0.68）和ORR（57.5%∶47.8%，P＝0.0088）均显著优于单纯化疗，但二者的中位OS时间相近（17.5个月∶17.2个月，HR＝0.90）[12]。不同于Checkmate-649，该研究是针对全人群的研究，没有设置分子标志物选择。
总之，CheckMate-649研究和ATTRACTION-4研究结果肯定了免疫联合化疗在胃癌一线治疗中的作用，或许在不久的将来，免疫联合化疗会成为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的标准模式。
由于免疫治疗单药的局限性，仍需要从基础研究中继续寻找突破点，进行新的免疫联合治疗探索。继2019年REGONIVO研究在微卫星稳定胃癌中获得44%的反应率之后，今年报道的另外一项在日本开展的EPOC1706研究也显示了帕博利珠单抗联合仑伐替尼的卓越疗效[13]。当然，此项研究结果存在一定争议，报道的疗效似乎远远高于临床实践中的真实疗效，是否可以扩大适应人群还需进一步探索。筛选真正能从中获益的患者成为研究的重要方向，比如入组的大多数患者美国东部肿瘤协作组评分为0，治疗有效患者肝转移少见。另外，这项研究仅在日本患者中进行，而KEYNOTE-062研究的亚组分析表明，亚洲人群从帕博利珠单抗中获益更多。因此，该联合治疗在非日裔患者中的表现有待进一步确认。其他如基于Dickkopf-1蛋白靶点的单克隆抗体与帕博利珠单抗联合等也提示有抗肿瘤协同作用[14]。对于肿瘤免疫生物学的持续探索将会逐渐加深我们对免疫调节机制的理解，为未来免疫精准治疗提供更多依据。
转化研究进展
尽管胃癌的综合治疗和全程管理逐步走向系统化，但结果仍不尽如人意。而随着转化医学平台的不断构建，基础研究的成果不断应用于临床，让胃癌的个体化治疗逐渐成为可能，同时也为突破胃癌研究瓶颈带来新的希望。
2020年发布的胃癌领域转化研究进展主要集中在针对胃癌免疫微环境及PD-1耐药机制的深入探索上。首先，一项来自荷兰阿姆斯特丹自由大学的研究分析了71例GEA和来自癌症和肿瘤基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的453例GEA的免疫微环境，结果发现不同分子分型的肿瘤免疫微环境差别较大，EBV、MSI-H型肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞浸润程度更深；基因组稳定型（genomically stability，GS）肿瘤具有更多巨噬/B细胞，约50%具有三级淋巴结构，适合接受免疫治疗；染色体不稳定型（chromosomal instability，CIN）肿瘤大部分为“冷肿瘤”，表现为T细胞耗竭和肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,，TAM）浸润，可能与MYC和细胞周期通路富集有关[15]。此外，笔者团队有多项研究探索了影响患者免疫治疗获益的因素，不同的肠道菌群[16]、肿瘤拷贝数变异负荷都会影响免疫治疗的效果，并建立了基于24个特征基因表达的评分模型（IO-Score），在独立验证集中验证了IO-score对免疫治疗疗效有很好的预测作用，显示出肿瘤与免疫微环境之间的复杂性[17]。另外，新辅助化疗也会导致肿瘤免疫微环境出现显著变化，而对新辅助化疗无反应的人群往往具有更高的微卫星不稳定和肿瘤突变负荷[18]。在PD-1耐药机制探索方面，日本国立癌症中心研究所的研究发现，RHOAY42突变可以激活PI3K-Akt通路，促进Treg细胞脂肪酸代谢，从而导致Treg细胞浸润增多，效应T细胞浸润减少，进而导致抗PD-1单抗治疗耐药；而阻断PI3K信号通路或联合应用抑制Treg细胞的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4，可逆转PD-1单抗治疗耐药[19]。
另一方面，腹膜转移作为胃癌治疗的难点，近些年也逐渐成为转化研究的热点内容。美国德州大学MD安德森癌症中心的研究根据CDH1突变、CIN、转化生长因子-β表达、微环境免疫细胞浸润、免疫检查点表达等重要指标的差别将胃癌腹膜转移分为三种分型：间质型、上皮样型a、上皮样型b。结果显示，不同分型胃癌腹膜转移对化疗的敏感性不同，适于不同的潜在治疗手段[20]。RHOAY42C突变作为弥漫型胃癌中的常见突变，不仅与弥漫型胃癌的发生有关，还可引发GDP-GTP调节改变，活化局部粘着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK），从而激活PI3K-Akt、β-catenin、YAP/TAZ等通路；FAK抑制剂能够阻断弥漫型胃癌的生长和成瘤，可能成为潜在的治疗靶点[21]。
结语
总而言之，尽管2020年胃癌治疗领域的临床研究未见突破性进展，靶向HER2治疗和免疫治疗两个方面仍然有着较大的进步。在精准医学的时代背景下，新的药物、新的治疗方案仍在路上。伴随着新药的不断研发和转化研究的不断深入、多组学大数据分析平台的建立以及人工智能的应用，多个学科的交叉融合必然会为胃癌治疗领域的研究带来新的启迪。
排版编辑：肿瘤资讯-Zoe
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