吉林大学第一医院胃结直肠外科 医师，博士毕业于北京大学医学部，师从沈琳教授，主攻消化道肿瘤的转化研究
以第一作者/共同第一作者在Nature、Journal for ImmunoTherapy of Cancer、Clinical Immunology等杂志发表SCI收录论著5篇，累计影响因子67分，博士研究成果获2020年北京大学优秀博士学位论文，研究成果多次在ASCO、IGCC、CSCO、CCO等国内外学术会议作为壁报展示
主持国家自然科学青年科学基金1项、省部级课题1项、院级课题3项。中国临床肿瘤学会会员、中国抗癌协会会员、中国免疫学会会员。
CheckMate649研究是一个全球、大型、随机对照Ⅲ期临床研究，探讨以PD-1抑制剂为基础的治疗方案治疗一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌(GC/GEJC/EAC)患者的疗效和安全性，首次公布的结果显示在PD-L1 联合阳性分数(CPS)≥5、≥1以及所有随机化人群中，纳武利尤单抗(NIVO)+化疗相比化疗的总生存(OS)、无进展生存(PFS)获益更优，且安全性可接受。本届ASCO年会上，研究者公布了CheckMate649研究的疗效及安全性拓展分析。
所有入组患者随机分为三组，接受 NIVO 联合伊匹木单抗（IPI）,或 NIVO 联合化疗，或单独化疗治疗。研究的主要终点为 PD-L1 CPS≥5 人群的OS和PFS，次要终点包括所有随机化人群及 PD-L1 CPS≥10 人群的OS，PFS以及 ORR，探索性终点包括安全性和生活质量（QOL）。
图1. CheckMate649研究设计
疗效结果：晚期初治 GC／GEJC／EAC 患者接受 NIVO+化疗对比化疗组的生存获益更显著
研究结果显示：所有扩展的随机人群中，NIVO＋化疗组患者对比化疗组患者 OS 更具优势，而且PFS的升高亦更具临床意义；NIVO＋化疗组和化疗组患者的中位 OS分别为 13.8 个月和 11.6 个月，有统计学差异；中位 PFS 分别为 7.7 个月和 6.9 个月。
图2. 所有随机化人群的OS、PFS
在所有随机化人群中，NIVO 联合化疗对比化疗组的 ORR 更高，缓解持续时间（DOR）更长；ORR 分别为 58% 和 46%，中位 DOR 分别为 8.5 个月和 6.9 个月。
图3. 所有随机化人群的ORR、DOR
安全性结果：NIVO 联合化疗治疗的总体耐受性良好，不良反应轻微，在所有的器官类别中，NIVO 联合化疗组患者发生 3～4 级治疗相关不良反应（TRAEs）的比例均 ≤5％。
表1. 潜在免疫学病因的TRAE
生活质量结果：在所有随机化人群中，NIVO 联合化疗组对比化疗组可以降低 23% 的症状恶化风险，有统计学差异。
图4. 所有随机化人群的至症状恶化时间
纳武利尤单抗+化疗在所有随机GC/GEJC/EAC人群中显示出OS和PFS的改善，且具有可接受的安全性、耐受性和生活质量，进一步支持了纳武利尤单抗+化疗在晚期GC/GEJC/EAC的一线新标准治疗地位。
CheckMate 649研究是一项针对晚期胃/胃食管结合部/食管腺癌一线NIVO加化疗对比化疗的Ⅲ期研究，这是一线PD-1抑制剂最大的全球随机Ⅲ期研究。在今年ASCO会议上，CheckMate 649研究更新了全部随机人群的数据，化疗联合NIVO单抗依然能给全体人群带来OS和PFS的获益[1]。
CheckMate649研究带来的治疗变革
去年ESMO报告CheckMate649研究的结果，化疗基础上加用NIVO能给PD-L1 CPS≥5、PD-L1 CPS≥1以及全部随机人群带来OS和PFS的获益，而且安全性可接受[2]。在2021年AACR会议上，中国亚组同样交出了惊艳的答卷，在涵盖中国大陆患者的胃癌及胃食管连接部癌免疫治疗临床研究中，CheckMate-649是目前唯一取得阳性结果的一线治疗III期研究。该研究的中国亚组共纳入208名先前未经治疗且不可手术的HER2阴性中国大陆晚期或转移性胃癌或胃食管连接部癌患者[3]。结果显示：与单独化疗相比，NIVO联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌，取得了具有临床意义的OS及PFS获益；无论PD-L1表达阳性且CPS≥5、CPS≥1的患者，还是所有随机人群，均观察到OS及PFS获益；在PD-L1阳性且CPS≥5的患者中，观察到NIVO联合化疗组的中位总生存期和中位无进展生存期获益分别达到单独化疗组的1.5倍以上与近2倍。NIVO+化疗的安全性特征与已知NIVO及化疗的安全性特征一致，未观察到新的安全性信号，且中国亚组患者的安全性总体与全球人群一致。基于此研究结果，2021 NCCN胃癌指南和2021年CSCO胃癌诊疗指南都将CPS≥5的胃癌患者一线化疗联合NIVO作为IA类推荐。
表2. CheckMate-649中国亚组数据概览
基于胃癌免疫治疗生物标志物的分层治疗
免疫治疗正改变着胃癌的治疗策略，如何通过合理的生物标记物进一步筛选优势人群，或针对特定人群优化免疫联合策略，是精准医学时代背景下免疫治疗研究中亟待解决的问题。目前胃癌免疫治疗中常用的生物标志物包括：
1.微卫星高度不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（deficient mismatchrepair，dMMR）：一项亚洲的前瞻性II期临床研究纳入了61例胃癌患者，52.5%的患者和47.5%的患者分别二线和三线接受了PD-1单抗治疗。随访16.2个月后结果显示主要是EBV(+)和MSI-H的患者得到缓解[4]。在KEYNOTE-062研究的MSI-H 亚组中，免疫治疗联合化疗组疗效优于单纯化疗组，Pembrolizumab 联合化疗患者的ORR为64.7%，明显高于全体患者的 48.6%[5]。
2. PD-L1高表达：PD-L1是B7家族中的重要成员，PD-1/PD-L1信号通路在诱导效应T细胞凋亡、抑制T细胞活化、抑制机体抗肿瘤免疫反应和肿瘤免疫逃逸过程中发挥重要作用[6]。在上述研究中，PD-L1阳性（CPS≥1%）的患者（n=28）与PD-L1阴性的患者（n=27）反应率分别为50%和0%[4]。
3. EBV阳性：2014 年Nature杂志上发表的由癌症基因组图谱计划的研究者们报道的胃癌新分型，其中EBV型占总数的8%，其特点是肿瘤高表达PD-L1/2，一项前瞻性II期临床研究纳入了61例胃癌患者，52.5%的患者和47.5%的患者分别二线和三线接受了PD-1单抗治疗，随访16.2个月后结果显示主要是EBV(+)和MSI-H的患者得到缓解[4]。
4. 高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）：一项纳入了58例接受免疫治疗的晚期实体瘤患者的转化研究显示，在晚期胃癌患者中，肿瘤突变负荷（TMB）是接受PD-1单抗治疗的潜在疗效预测标志物，高TMB患者（位于前20%的TMB≥12 muts/Mb）的有效率（33.3%对7.1%, P=0.017）及总生存时间[14.6个月对 4.0个月，HR=0.48 (96% CI 0.24～0.96), P=0.038]均明显优于低TMB患者（TMB<12 muts/Mb）[7]。
在Checkmate-649研究中，虽然全人群统计学上均有差异，但是仍然看到了PD-L1 CPS越高的人群中，获益可能更大（HR分别为0.79（全人群）、0.76（PD-L1 CPS大于1）、0.70（PD-L1 CPS大于5）），MSI-H亚组仍然显示了最佳的疗效。在Keynote-062研究中，PD-L1 CPS≥1和CPS≥10人群中，单药帕博利珠单抗的DOR分别为13.7个月和19.3个月。从既往多个研究来看，胃癌免疫治疗有效的分子标志物基本在MSI-H、PD-L1高表达、高TMB和EBV阳性的患者中。目前2021 NCCN胃癌指南和2021年CSCO胃癌诊疗指南都将CPS≥5的胃癌患者一线化疗联合NIVO作为IA类推荐，其他免疫治疗潜在获益患者一线治疗如何抉择，仍然需要进一步探索。
表3. 所有随机人群基于PD-L1 CPS分层的疗效性亚组分析
图5. 所有随机化人群中的亚组分析
纵览胃癌的临床研究，晚期胃癌的治疗经历了从化疗到靶向，再到免疫治疗的变迁，免疫治疗相关的临床研究也从三线向一线治疗靠拢。各个研究均提示化疗联合免疫治疗有效率明显提升，因此化疗联合免疫治疗在围手术期中的作用需要在研究中证实。事实上，局部进展期胃癌在新辅助和辅助治疗中已经进行尝试，如CheckMate577研究纳入胃癌D2根治术后III期患者，明确纳武利尤单抗在辅助治疗中的作用和地位，KEYNOTE-585研究旨在评估Pembrolizumab联合化疗（XP或FP）对比Pembro+安慰剂作为围手术期治疗的疗效和安全性，此外，有数项单臂II期研究观察了不同PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在胃/胃食管结合部腺癌的围手术期治疗效果与安全性，如ICONIC应用FLOT+Avelumab，EGA研究采用mDCF联合Avelumab，而本届ASCO会议中也有针对围手术期胃癌进行免疫治疗联合化疗的单中心探索性研究结果报道[8]。
目前开展的研究并未根据MSI状态等筛选人群，但根据晚期胃腺癌的治疗经验，不同分型的胃癌可以考虑不同的治疗策略，然而目前经验不足，仍处于探索阶段；此外，术前治疗必须首先强调安全性，除了免疫检查点抑制剂的常见免疫相关不良反应外，尚需重点关注空腔脏器的特殊并发症如出血、梗阻和穿孔，围手术期并发症如切口愈合、术中出血等，以及免疫治疗不同于传统放化疗的疾病超进展现象。因此，现阶段需要从肺癌、黑色素瘤等免疫治疗围手术期治疗数据充分的肿瘤中学习围手术期安排及总体管理，需要从晚期胃腺癌的免疫治疗研究中借鉴经验来筛选人群、疗效评估和安全性管理等。最后，免疫治疗可能彻底改变了肿瘤治疗的格局，随着转化研究的逐渐深入以及临床实践结果的不断涌现，免疫治疗也将开启胃癌围手术期治疗的全新时代。
[1] Markus H. Moehler, Kohei Shitara, Marcelo Garrido,et al . First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) versus chemo in advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): Expanded efficacy and safety data from CheckMate 649.2021.ASCO,ABS 4002.
[2] Moehler M, Shitara K, Garrido M, et al. LBA6_PR Nivolumab (nivo) plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)/esophageal adenocarcinoma (EAC): First results of the CheckMate 649 study[J]. Annals of Oncology, 2020, 31: S1191.
[3] Shen L, Bai Y, Lin X, et al. Abstract CT184: First-Line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) versus chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 Chinese subgroup analysis[J]. 2021.
[4] Kim S T, Cristescu R, Bass A J, et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer[J]. Nature medicine, 2018, 24(9): 1449-1458.
[5] Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab or pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone for patients with first-line, advanced gastric cancer: the KEYNOTE-062 phase 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(10): 1571-1580.
[6] Kono K, Nakajima S, Mimura K. Current status of immune checkpoint inhibitors for gastric cancer[J]. Gastric Cancer, 2020, 23(4): 565-578.
[7] Wang F, Wei X L, Wang F H, et al. Safety, efficacy and tumor mutational burden as a biomarker of overall survival benefit in chemo-refractory gastric cancer treated with toripalimab, a PD-1 antibody in phase Ib/II clinical trial NCT02915432[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(9): 1479-1486.
[8] Liu Y, Han G, Li H, et al. Camrelizumab combined with FLOFOX as neoadjuvant therapy for resectable locally advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: Updated results of efficacy and safety[J]. 2021.
苏公网安备 32059002004080号
