急性髓系白血病（AML）的治疗面临诸多挑战，如新诊断但却不适合强烈治疗患者、复发难治患者、移植后复发患者、老年患者等，改善这些患者的治疗结果一直是临床研究探索的重点。B细胞白血病/淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂维奈克拉的问世，为上述患者的治疗带来新的希望。
研究背景
老年急性髓系白血病（AML）长期预后差，其治疗是一种挑战。过去几年出现了新的治疗选择，去甲基化药物（HMAs）可替代传统化疗作为一线治疗，最近B细胞白血病/淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂维奈克拉（VEN）获批，对AML治疗模式产生了新的影响。
两项最近公布的3期研究表明，与单药相比，VEN联合HMA或低剂量阿糖胞苷（LDAC），总生存（OS）有获益。VIALE-A研究（NCT02993523）纳入431例AML（286例阿扎胞苷[AZA]+VEN，154例单药AZA），中位年龄76岁。HMA-VEN联合组患者的中位OS从9.6个月（7.4-18.7）增加到14.7个月（11.9-18.7；HR 0.66），更多机会获得完全缓解（36.7%和17.9%）。所有患者的缓解率均有提高，包括不良细胞遗传学和高风险分子改变患者。另一3期VIALE-C研究（NCT03069352）纳入210例患者，单独LDAC或VEN+LDAC治疗，中位OS为4.1和7.2个月，未达到主要生存终点，但VEN+LDAC联合组有潜在生存获益和缓解率提高。因此，美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）均批准HMA-VEN一线治疗不适合强烈治疗的AML患者，LDAC-VEN联合获FDA批准。由于改善的缓解率和良好的耐受性，人们开始讨论一线VEN联合治疗策略是否适用于新诊断的潜在治愈性的AML患者。
与有限的一线治疗数据相比，HMA-VEN联合治疗复发/难治（R/R）AML的数据正在不断涌现。小型回顾性研究报道了令人鼓舞的结果，无论是VEN单药还是与其他传统药物联合治疗。以下研究尝试分析初治和R/R AML患者采用VEN治疗的疗效和耐受性，主要关注了常见临床情况，如诱导治疗失败时或异基因干细胞移植（alloHSCT）后复发时VEN的应用。
研究方法
回顾性分析2019年1月至2021年6月期间连续56例成人AML，患者接受VEN作为一线治疗或后线治疗（R/R AML，不包括alloHSCT）或alloHSCT后复发时的治疗。VEN口服，同时联合HMA或LDAC，28天1周期。
研究结果
中位随访4.7个月（0.8-24.3），从VEN治疗开始计算中位OS，一线治疗或后线治疗或alloHSCT后复发患者分别为13.3个月（2.2-20.5）、5.0个月（0.8-24.3）和4.0个月（1.5-22.1）。后续进行alloHSCT治疗的患者，中位OS为11.5个月（10-22.3）（图1）。
所有患者的总的缓解率（ORR，完全缓解+部分缓解）为51.8%（VEN一线治疗61.1%，后线治疗52.2%，alloHSCT后复发42.8%）（图2）。
亚组分析显示，FLT3-ITD突变AML的中位OS较FLT3-ITD未突变AML明显缩短，分别为3.4个月（1.9-8.0）和10.4个月（0.8-24.3）（HR 3.59,95%CI 0.94-13.72，P=0.001）。NPM1或IDH1/2突变但无FLT3-ITD突变患者的生存优于无上述突变患者，分别为11.2个月（5-24.3）和5.0个月（0.8-22.1）（HR 0.53，95%CI 0.23-1.21，P=0.131）（图3）。
最常见的不良事件是血液学毒性，3/4级中性粒细胞减少、血小板减少分别见于44.6%和14.5%患者（图5）。
图1 Kaplan-Meier OS和PFS曲线，A和B为各个组，C和D为获得完全缓解患者
图2 各组的缓解率
图3 Kaplan-Meier生存曲线，A为中危和高危细胞遗传学改变；B为按照ELN 2017风险分组；C为根据FLT3-ITD分组；D为根据NPM1或IDH1 / 2突变状态分组
图4 A为VEN不同平均剂量下的aplan-Meier生存曲线；B为VEN不同平均剂量下的骨髓缓解率
图5 根据CTC评估VEN毒性
讨论
本研究报告了56例成人初治和R/R AML患者采用VEN联合治疗的结果，主要是一线治疗、后线治疗（R/R AML，除外alloHSCT）和alloHSCT后复发时三种情况下的结果。
一线治疗采用VEN联合方案能改善不适合强烈化疗AML患者的生存率。DiNardo等曾报告，一线AZA-VEN联合治疗组（286例患者）与AZA对照组的中位OS分别为14.7个月和9.6个月（7.4-12.7）（HR 0.66，95%CI 0.52-0.85，P<0.001）。本研究中，一线VEN治疗患者的中位OS为13.3个月（2.2-20.5），生存结果与其他非临床研究报告的结果相似。最近Apel等报告103例新诊断AML患者的OS为9.8个月（6.4-13.3）。
正如预期，各亚组间存在生存率差异。后线治疗时（R/R AML，除外alloHSCT）的中位OS为5.0个月（0.8-24.3），alloHSCT后复发时为4.0个月（1.5-22.1）。
传统化疗失败或alloHSCT后复发AML治疗仍是挑战，特别是高危遗传学改变患者再次传统化疗诱导治疗的缓解率很差，VEN联合治疗可能克服不良细胞遗传学和分子改变的不良预后。11例诱导治疗失败患者采用VEN作为挽救治疗，11例患者的ORR高达54.5%，超过高危遗传学改变患者传统化疗挽救方案的客观缓解率，5例患者可进行alloHSCT。最近，VEN和FLAG-IDA的联合挽救方案在R/R AML（CR率为76%）中产生令人惊讶的缓解率，为此类治疗极具挑战性的患者提供了很有前景的治疗方法。
AlloHSCT后复发AML的治疗也是一种挑战，近一半alloHSCT的AML患者复发，生存极差，此种情况下HMAs治疗的ORR为19%，CR率7%。本研究中，15/56例患者在alloHSCT后复发时接受了VEN联合治疗，36%获得完全缓解，7%为PR，这很重要，因为alloHSCT后的R/R AML患者多已不适合更强烈的挽救治疗。一项回顾性分析纳入了20例alloHSCT后复发AML患者，采用VEN+LDAC+放线菌素D联合治疗，完全缓解率70%。最近另一项回顾性研究报告，29例alloHSCT后R/R AML患者，ORR为38%，中位OS为2.6个月。总之，VEN联合治疗策略是alloHSCT后R/R AML患者的合理的挽救治疗策略，令人鼓舞的CR率为后续潜在治愈性的alloHSCT提供了机会。
不适合强烈治疗的R/R AML患者，后线治疗使用VEN治疗的缓解率和生存率与一线治疗相比显著降低。但本研究中43%的R/R AML患者达到完全缓解，表明联合治疗策略对此类难治患者是合理的治疗方法。既往也有研究报道，VEN治疗的R/R AML患者的CR率为32%，中位OS为5.5个月，本研究中为5.0个月。
老年AML患者复发后的治疗方案有限。Gilteritinib在FLT3突变AML中可发挥治疗作用，并已获批R/R时的应用。然而，FLT3突变频率占AML的25%，多数患者不能从FLT3抑制剂中获益。大型国际队列研究报告，HMAs治疗R/R AML的完全缓解率为16%。考虑到此类患者有效治疗方案非常有限，本研究数据显示以VEN为基础的治疗对于老年和虚弱R/R AML患者可能更有意义。
按照细胞遗传学和ELN标准划分的各遗传风险组患者的生存并无差异，但更细致的分子分析显示，FLT3-ITD突变AML的结果明显更差，中位OS为 3.4 个月（1.4-8.1），FLT3野生型AML为10.4个月（0.8-24.3）。临床前模型研究表明，FLT3-ITD激活介导VEN耐药。FLT3-ITD导致STAT5激活，调节促生存蛋白BCL（x）L和MCL-1表达，这些分子赋予了AML细胞的VEN耐药性，因此联合BCL-2抑制和FLT3-ITD阻断治疗可能更合理。
NPM1-，IDH1-或IDH2-突变AML（和FLT3-WT）对VEN治疗反应良好，其他研究中也有证实。但由于样本小和探索性分析本质，对这些分子亚组结果的解释应谨慎。
与缓解率数据一致的是，本研究中患者输血频率降低。VEN治疗之初，63%和76%患者需要血小板和红细胞输注。VEN治疗100天，47%和55%患者需要输注血小板红细胞。VEN治疗后的后线治疗中，只有alloHSCT 治疗患者才有可能获得缓解，表明VEN治疗后进展患者迫切需要更多有效的治疗手段。
正如预期，VEN治疗的主要问题是血细胞减少，45%患者发生4级中性粒细胞减少，已有专家意见陈述如何管理这些副作用，包括G-CSF应用，缩短VEN治疗，降低VEN或HMA剂量。本研究中，29%的患者中断治疗，几乎均由中性粒细胞减少所致。重要的是，同时使用抑制CYP3A4的唑类药物时，VEN应当减量，因为CYP3A4是代谢HMA的主要酶。
比较平均剂量≤100mg和＞100mg患者（22例和34例）的中位生存，并无显著差异，分别为 6.4（1.5-17.7）个月或8.1（1.1-24.3）个月，但较高剂量患者更有可能获得完全缓解（44%和27%）（图4）。测量VEN血浆浓度会产生更可靠的暴露-疗效关系。此外，AML的遗传异质性，如赋予VEN耐药性的BCL2A1和CLEC7A上调、PTPN11和KRAS突变均未纳入本研究。
总之，VEN一线治疗AML的缓解率较高，表明基于VEN的联合治疗也可用于潜在治愈性的AML患者，无论是有否存在合并症或是不良细胞遗传学改变，这些情况均会导致高的诱导治疗失败率。对于R/R AML，同样是合理的治疗方法。然而VEN治疗失败且不适合强烈治疗的患者，其预后差，迫切需要其他替代治疗策略。
Fleischmann M, Scholl M, Frietsch JJ, etal. Clinical Experience With Venetoclax in Patients With Newly Diagnosed, Relapsed, or Refractory Acute Myeloid Leukemia. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2021; DOI:10.21203/rs.3.rs-1026952/v1
排版编辑：Mathilda
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