目前，驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）已经得到系统性治疗，然而，针对HER2阳性NSCLC的治疗尚无获批的靶向药物。近来，吡咯替尼（Pyrotinib）因其在部分HER2阳性实体瘤治疗中展示出有效的活性而逐渐受到研究者的关注，为了验证吡咯替尼在HER2阳性NSCLC中的活性，探索其改善该类患者生存的潜力，由浙江省肿瘤医院宋正波教授、浙江省台州医院吕冬青教授和3D Medicines的Chenshiqing共同完成的一项前瞻性、多中心、单臂试验评估了吡咯替尼在HER2扩增NSCLC患者中的疗效和安全性，该研究通讯作者为浙江省肿瘤医院的张沂平教授和上海交通大学附属胸科医院陆舜教授。
引 言
近几十年来，针对驱动基因突变的系统性治疗从根本上改变了NSCLC患者的临床诊治。然而，目前尚无获批用于HER2阳性NSCLC的靶向药物。HER2阳性（通常指HER2过表达和/或HER2扩增）见于2%~15%的NSCLC患者。尽管HER2靶向药物与单独化疗相比可改善恶性肿瘤（如乳腺癌和胃癌）预后，但抗HER2药物在HER2阳性NSCLC患者中的临床疗效有限。达可替尼是一种泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER2扩增的晚期肺癌患者无效。在一项回顾性研究中，阿法替尼（另一种HER家族抑制剂）在12例HER2扩增的转移性NSCLC患者中引起4例缓解，中位无进展生存期（mPFS）为3.3个月。在两项篮子研究中，针对HER2扩增和/或HER2过表达的晚期NSCLC，帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗和ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）单药治疗产生的客观缓解率（ORR）分别仅为13%和6.7%。化疗是HER2阳性NSCLC的现行标准治疗，在一线治疗中通常产生5~6个月的mPFS，并且可能出现不可耐受的毒性，这大大限制了其临床应用。因此，针对HER2扩增晚期NSCLC的有效的靶向治疗仍存未满足的需求。
吡咯替尼是一种不可逆的抑制HER1/EGFR、HER2和HER4的泛-HER TKI，其作为HER2阳性实体瘤的潜在治疗方法逐渐受到关注。最初在中国获批用于治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。除乳腺癌外，有证据表明吡咯替尼在HER2阳性晚期胃癌患者中具有显著的抗肿瘤活性。针对NSCLC，两项Ⅱ期试验发现吡咯替尼在HER2突变患者中发挥潜在疗效；然而，对其在HER2扩增或HER2过表达的NSCLC的作用知之甚少。在一项回顾性篮子研究中，9例HER2扩增/HER2过表达肺癌患者中的4例对吡咯替尼有反应，表明吡咯替尼具有治疗该亚组患者的潜力。
本研究旨在以前瞻性方式评估吡咯替尼在HER2扩增NSCLC患者中的疗效和安全性。
患者与方法
患者
2019年1月4日至2020年4月15日期间，9家研究中心进行了患者招募。入组标准为：年龄≥18岁；经组织细胞学证实为不可切除的ⅢB或Ⅳ期NSCLC；至少有一个放射学可测量病灶；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0~2；通过新一代测序（NGS）确定为HER2扩增；并排除研究开始前4周内接受过手术、化疗、放疗或任何其他靶向治疗的NSCLC患者。
研究设计与治疗
吡咯替尼在早餐后0.5小时内口服给药，剂量为400 mg/天。当发生疾病进展（PD）、不可耐受的不良事件或应患者要求中止治疗。如果出现不可耐受的毒性，将吡咯替尼的剂量降至320 mg/天。
结果评估
主要终点为6个月时的PFS率。次要终点为ORR、PFS，总生存期（OS）、缓解持续时间、疾病控制率（DCR）和安全性。根据美国国家癌症研究所不良事件通用标准5.0版监测患者的不良事件，第一年每6周进行一次放射学评估，此后每9周进行一次。PD后，每3个月对患者进行一次随访，直至死亡。此外，检查了基线临床生理学特征与ORR、PFS、OS和DCR的相关性。
结 果
患者特征
2019年1月4日至2020年4月15日，共入组33例NSCLC患者，排除6例，其中无HER2扩增（n=3），ECOG PS评分为3（n=1），无影像学可测量病灶（n=1），治疗前撤回知情同意（n=1）。27例患者接受吡咯替尼治疗，并纳入疗效和安全性分析。截至2021年1月11日，4例患者仍在接受研究治疗，23例患者在疾病进展后中止吡咯替尼治疗。中位随访时间12.5个月（2.8~17.7个月）。患者的中位年龄为61岁，其中大多数为非吸烟者（63.0%）（表1）。所有患者均为Ⅳ期，病理亚型以腺癌（92.6%）为主。约85.0%的患者PS评分为0~1，18.5%的患者观察到脑转移。检测到驱动基因EGFR、ALK、MET和KRAS突变，12例（44.4%）同时发现驱动突变。17例（63.0%）患者既往至少接受过一线化疗，而分别有13例（48.1%）和1例病例既往接受过EGFR TKI和ALK抑制剂治疗。大多数患者接受吡咯替尼作为二线或以上治疗（一线，22.2%；二线或以上，77.8%）。
表1 患者特征
有效性
截至2021年1月11日，药物暴露的中位持续时间为6.3个月。6个月PFS率为51.9%[95%置信区间（CI）34.0%~69.3%]（图1）。12个月PFS和OS率分别为13.3%和54.1%。截至数据截止日期，85.2%（23/27）的患者发生PFS事件，中位PFS为6.3个月（95%CI 3.0~9.6个月）。共有17例（63.0%）患者死亡，显示中位OS为12.5个月（95%CI 8.2 ~16.8个月）。基于研究者评估确认ORR为22.2%（95%CI 10.6%~40.8%）（图2，表2）。DCR为81.5%（95%CI 63.3%~91.8%）。中位缓解持续时间为7.2个月（95%CI 5.2~8.4个月）（图3）。
图1 采用吡咯替尼治疗的HER2扩增NSCLC患者的PFS和OS
图2 靶病灶较基线最大百分比变化
图3 吡咯替尼治疗持续时间
表2 吡咯替尼在HER2扩增NSCLC患者中的临床疗效
基于基线特征分层后，与鳞状细胞癌病例相比，腺癌患者的OS显著延长（12.8 vs 4.9个月；HR=0.10；95%CI 0.02~0.54；P<0.001）。PS评分为2的患者的中位PFS（mPFS 3.3 vs. 7.2个月；HR=2.73；95%CI 0.84~8.92；P=0.081）和中位OS（mOS 9.2 vs. 13.2个月；HR=2.95；95%CI 0.92~9.43；P=0.056）在数值上低于PS评分为0~1的患者。吸烟史、性别或脑转移与ORR、PFS、或OS见图、表。值得注意的是，脑转移患者的ORR为40%。5例脑转移患者中2例获得PR，其中1例颅内缓解，另1例颅外缓解、颅内病灶稳定。
与一线组相比，接受二线或以上治疗的患者PFS降低（4.7 vs. 12.4个月HR=3.89；95%CI 1.12~13.60；P=0.023），而这两组之间未观察到OS的显著差异。在既往暴露于EGFR TKI的13例患者中，4例达到PR，7例SD，2例发生PD，ORR为30.8%，mPFS为7.2个月，mOS为12.8个月。此外，既往接受过阿法替尼治疗的4例患者的ORR为50%，接受TKI治疗但未报告抗HER2活性的7例患者的ORR为28.6%。与既往未接受过化疗的患者相比，既往接受过化疗的患者的ORR（17.6%vs. 30.0%；P=0.638）、DCR（70.6%vs. 100.0%；P=0.124）和PFS（4.7 vs. 7.8个月；P=0.083）在数值上更差。同时发生驱动突变的患者的ORR在数值上往往低于相应的野生型（WT）患者。HER2、EGFR或TP53突变与ORR、PFS或OS无关。
安全性
在所有患者中均观察到治疗相关毒性（表3）。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻（92.6%），其次为贫血（48.1%）、恶心（37.0%）、疲乏（37.0%）、呕吐（33.3%）和咳嗽（33.3%）。6例患者（22.2%）发生3级TRAE，未报告≥4级TRAE。3例患者因不可耐受的毒性而降低剂量，无患者因TRAE终止治疗。
表3 治疗相关不良反应
讨 论
在27例HER2扩增NSCLC患者中进行的这项前瞻性试验中，吡咯替尼达到的6个月PFS率为51.9%，ORR为22.2%，mPFS为6.3个月，mOS为12.5个月。所有患者均报告了TRAE（3级，22.2%），但未观察到≥4级TRAE。此外，30.8%接受EGFR TKI治疗后进展的病例也能够对吡咯替尼产生应答。脑转移患者的ORR为40%。
HER2阳性患者的临床治疗结果令人沮丧，因为目前的标准治疗化疗在一线治疗中mPFS仅约5~6个月。此外，药物相关毒性使大量患者无法耐受化疗。在本研究中，吡咯替尼一线治疗达到的mPFS为12.4个月，表明吡咯替尼可能是比化疗更好的一线治疗选择，尚需在随机对照试验中进行验证。关于安全性，根据既往报告，化疗导致的3级或4级TRAE的发生率为30%~60%，而吡咯替尼导致约20%的个体发生3级TRAE，而本研究中未导致任何4级或4级以上TRAE。这一结果也得到了既往研究的支持，既往研究显示吡咯替尼导致约20%的TRAE，表明吡咯替尼可能比化疗更安全。
近年来，人们致力于开发靶向治疗，以改善HER2阳性NSCLC患者的临床治疗。抗HER2药物（如达可替尼、帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗和T-DM1）在该亚组患者中的临床疗效有限，ORR分别为0%、13%和6.7%，而吡咯替尼给药后的ORR改善至22.2%。在一项回顾性篮子研究中，吡咯替尼在HER2阳性实体瘤中的作用，ORR为44%， mPFS为2.5个月，mOS为9.9个月。根据检测方法的不同，HER2阳性可能代表生物学上不同的NSCLC亚型，并且可能对抗HER2治疗具有不同的敏感性。最近，几项研究表明，T-DM1和trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在HER2过表达或HER2扩增的肺癌中具有良好的活性，ORR约为50%。DESTINY-Lung01研究评估了T-DXd在49例HER2过度表达NSCLC患者中的临床活性，显示出了与本研究相似的疗效（ORR=24.5%，mPFS=5.4个月，mOS=11.3个月）（ORR=22.2%，mPFS=6.3个月，mOS=12.5个月）。
在研究中，吡咯替尼治疗后6个月内疾病进展。既往研究中，Bob T. Li等发现HER2扩增的乳腺癌患者在T-DM1治疗疾病进展时仍可从来那替尼加T-DM1中获益。吡咯替尼是一种不可逆的泛HER抑制剂吡咯替尼与T-DM1或T-DXd联合治疗可能是治疗HER2扩增NSCLC的一种潜在选择。
既往接受EGFR TKI治疗的患者ORR为30.8%，mPFS为7.2个月。接受EGFR TKI作为一线治疗后，大多数NSCLC患者最终因耐药出现疾病进展，mPFS为11.2~18.9个月。约12%对EGFR TKI获得性耐药的肿瘤与1%未治疗的肺腺癌发生HER2扩增。上述数据表明，吡咯替尼也可能使接受EGFR TKI治疗进展的HER2扩增患者获益。在治疗背景方面，与二线或以上治疗相比，在一线治疗中接受吡咯替尼治疗的患者中观察到的ORR和PFS数值更佳，表明吡咯替尼的抗肿瘤活性在疾病早期更佳。吡咯替尼在化疗初治患者中引起的结局优于化疗经治患者。另一个值得注意的结果是，18.5%的HER2扩增的NSCLC患者有脑转移，这在之前的研究中没有揭示。该患者亚群也被纳入本研究，并从吡咯替尼治疗中获益，显示ORR为40%。
此外，本研究还探索了基线同时的驱动突变是否影响吡咯替尼的疗效。既往研究证明NSCLC患者HER2突变肿瘤对吡咯替尼敏感。在上述亚组分析中，携带HER2突变的患者的ORR、mPFS和mOS与不携带HER2突变的患者相似，表明并发HER2突变不影响吡咯替尼在HER2扩增NSCLC患者中的临床疗效。
由于NSCLC中HER2扩增的患病率较低，本研究受到样本量的限制，没有对照组，因此无法比较吡咯替尼与其他治疗。本研究的另一个局限性是未进行FISH（鉴定HER2扩增的常用推荐方法）验证HER2扩增的状态。因此，未来需进行FISH检测，以获得更坚实的结果。此外，由于本研究中的大多数患者具有高水平的HER2扩增，未能进一步分析吡咯替尼在不同水平HER2扩增患者中的作用。
总之，这是第一项证明吡咯替尼在HER2扩增NSCLC患者中具有良好疗效和可控安全性的前瞻性研究。当然，以上结果尚需更大规模的随机临床试验进行进一步验证。
Song Z, Lv D, Chen SQ, et al. Pyrotinib in Patients with HER2-Amplified Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective, Multicenter, Single-Arm Trial. Clin Cancer Res. 2021 Nov 9:clincanres.2936.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2936. Epub ahead of print. PMID: 34753778.
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