帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是PD-L1过表达（≥50%）非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗。然而，在日常临床实践中，相当大比例的患者在没有临床试验明确证据的情况下接受治疗。研究者进行了一项回顾性多中心研究，从2017年1月1日至12月31日，患者接受帕博利珠单抗作为一线姑息治疗，以验证已发表的临床试验结果，特别关注体能状态（PS）降低、脑转移和类固醇患者（在帕博利珠单抗治疗期间的任何时间点接受了≥1剂或≥10 mg泼尼松龙患者）的疗效和结局。研究共纳入153例患者，PS≥2、脑转移和类固醇的发生率分别为24.8%、20.9%和24.2%。所有患者的中位客观缓解率、无进展生存期和总生存期分别为48.5%、8.2和22.0个月，符合KEYNOTE-024试验入选标准的患者的中位客观缓解率、无进展生存期和总生存期分别为52.4%、8.8和29.2个月。共病定义的PS≥2、需要前期放疗的症状性脑转移或基线类固醇的患者生存期显著降低，无明显获益。
引言
帕博利珠单抗单药治疗是表达程序性死亡配体1（PD-L1）过表达（≥50%）转移性NSCLC标准治疗。KEYNOTE-024试验表明，疾病进展（风险比HR；0.50；95%置信区间CI，0.37~0.68；P<0.001）和全因死亡（HR，0.63；95%CI，0.47~0.86；P=0.002）与含铂化疗相比概率显著降低。随后，NSCLC前期免疫治疗的证据不断增加，KEYNOTE-042试验中接受帕博利珠单抗治疗的PD-L1阳性患者（PD-L1≥50%）以及IMpower-110试验中接受PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗的PD-L1阳性患者（PD-L1 TC3或IC3）报告的结果相似。
然而，在临床试验中，来自日常临床实践的相当大比例的患者被系统性地低估。在所有肺癌患者中，1/3或以上的患者PS≥2（不考虑病因），是众所周知的预后因素。此外，最多每4例患者在初步诊断时发生基线脑转移。最后，有证据表明，高达2%的一般成年人群因各种原因使用（长期）类固醇。因此，推测高达50%的真实世界患者不符合临床试验的入选标准。但是，帕博利珠单抗已获批作为一线姑息治疗的单药治疗（FDA、EMA），无任何患者特异性限制，导致相当一部分患者在无明确证据的情况下接受治疗。关于这些可能的不良预后因素，研究结果是否可以转化为日常治疗的一般人群至少是值得怀疑的，特别是临床医生倾向于对PS降低的患者首选免疫治疗。在这一行中，真实队列报告的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）并不一致，但倾向于低于试验报告的结果。
因此，本回顾性研究的目的是在PD-L1阳性（≥50%）NSCLC全患者人群中验证使用帕博利珠单抗作为一线单药治疗的临床试验中结果，并为PS降低、脑转移或暴露于类固醇治疗的高度未满足医疗需求的患者提供证据。
患者和方法
本研究中，所有入组患者为PD-L1表达≥50%的复发性或转移性NSCLC，于2017年1月1日至2017年12月31日期间接受帕博利珠单抗一线姑息治疗，并均来自德国柏林6个认证肺癌中心。
研究中，使用相应医院的肿瘤研究登记和临床试验机构特定的临床数据库识别患者，随后审查个体病历。初始体能状态由主治医生进行估计并记录。
主要研究终点为PFS和OS。
结果
基线特征
研究共纳入153例患者，男性患者略多（n=98，57.8%），主要为主动吸烟者或既往吸烟者（125例患者，92.6%）。开始ICI治疗时的中位年龄为69岁（范围：40~86岁）。主要组织学为腺癌（106例患者，69.3%），中位PD-L1表达为70%（95%CI，65~75）。29例（19.0%）不可切除Ⅲ期，不适合根治性放化疗，124例（81.0%）表现为转移性疾病。所有基线特征列于表1。
表1 患者的基线特征
PS 0~1 vs. PS≥2患者
PS 0~1为115例（75.2%），2分和3分分别为32例（20.9%）和6例（3.9%）。PS降低（≥2）的患者年龄较大（71 vs. 66岁，P=0.03）且鳞状细胞癌（SqCC）率较高（31.6%比13.9%，P=0.02）。61.8%（21例患者）的PS≥2可归因于合并症，38.2%的患者（13例患者；缺失数据：4例患者）与肿瘤相关。
基线脑转移患者
在32例患者（20.9%）中观察到基线脑转移，年龄较小（63 vs. 69岁，P=0.02），并表现出较高的基线肿瘤负荷，定义为开始帕博利珠单抗治疗时转移部位的数量（中位数3 vs. 2，P<0.001）。4例和3例（21.9%）症状性脑转移患者在开始帕博利珠单抗治疗前接受了既往立体定向放疗（SRT）或全脑放疗（WBRT），所有患者均患有腺癌，而大多数患者在未接受放疗的情况下开始ICI治疗（25例患者，78.1%）。在接下来的病程中，15例患者（60.0%）接受了任何脑部照射，从帕博利珠单抗首次给药至照射的中位延迟时间为21天（95%CI，7~120），10例患者接受了SRT，5例患者接受了WBRT。8例无症状和稳定脑转移患者从未接受任何局部治疗。
类固醇患者
37例患者（24.7%）在帕博利珠单抗治疗期间的任何时间点接受了类固醇，平均每日（当量）剂量为55±33 mg泼尼松龙。该组从不吸烟者（18.5 vs. 3.8，P=0.02）和脑转移率（29.7 vs. 17.7%，P=0.12）更高。由于症状性脑转移（n=5）或慢性阻塞性肺疾病（COPD）（n=5）接受基线类固醇治疗的患者（10例患者，6.5%）PS显著较差（≥2，80.0%vs. 21.0%，P<0.001）。病程中类固醇的适应症主要为免疫相关不良反应（ir-AE）（14例患者，70.0%），其次为COPD急性加重（4例患者，20.0%）、症状性脑转移和放射性肺炎（各1例患者，5.0%）（7例患者的适应症缺失）。根据适应症，脑转移、COPD急性加重和ir-AE患者平均剂量分别为83±52 mg、38±13 mg和48±19 mg。
治疗特征和RECIST评价
所有的治疗特征见表2。整个队列的中位随访时间为26.9个月（95%CI：23.8~29.9，数据截止日期：2020年4月30日）。中位给药周期数、治疗持续时间（DoT）和仍在接受治疗的患者例数分别为10周（范围，1~58）、8.2个月（95%CI，6.4~10.0）和28例（18.3%）。PS良好患者的DoT和给药周期数显著更长和更高（8.9 vs. 2.2个月，11 vs. 4，P=0.004），而脑转移患者未观察到差异。根据趋势，接受类固醇治疗的患者接受的周期较少，归因于暂时中断治疗（8 vs. 12，P=0.19），因为DoT与未使用类固醇的患者相当。
136例患者（88.9%）接受了基于RECIST的评价，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48.5%和79.4%。最佳疗效为部分（PR）和完全缓解（CR）分别为64例（47.1%）和1例（0.7%）。42例患者（30.9%）达到疾病稳定（SD），28例患者（20.6%）发生原发性疾病进展（PD）。PS 0~1患者的ORR和DCR更高（50.9%vs. 40.0%，P=0.29和83.0%vs. 66.7%，P=0.05）脑转移、脑照射时间和类固醇治疗通常不影响对帕博利珠单抗的反应。然而，基线时使用类固醇的患者均未出现缓解（5例可评价患者，4例PD患者，1例SD患者），相比之下，在帕博利珠单抗治疗期间的任何时间点接受类固醇的患者的ORR为57.9%（19例可评价患者；P=0.05）。
表2 患者的随访、治疗暴露和RECIST定义预后
免疫相关不良事件（ir-AE）
所有ir-AE列于表3。71例患者（46.4%）记录到ir-AE。21例患者（13.7%）显示>1级ir-AE。最常见的聚集性ir-AE涉及皮肤毒性（22例患者，13.9%），其次是胃肠道（20例患者，13.1%）和内分泌疾病（16例患者，10.5%）。最常见的孤立性ir-AE为甲状腺疾病（n=16，10.5%）和肺炎（n=14，9.2%）。大多数ir-AE为轻度或中度，相当于1级或2级（n=49，占所有ir-AE患者的69.0%）。21例患者（13.7%）发生3级或4级事件，其中16例患者需要中止治疗。3例患者死于结肠炎、肺炎和心肌炎（2.0%）。至ir-AE的中位时间为5.0个月（95%CI，3.4~6.2），更严重的ir-AE倾向于更早发生。在开始ICI治疗后3个月和6个月，我们未观察到PS、缓解率或组织学与ir-AE（任何等级或3~5级）的相关性。
表3 免疫相关不良事件
生存分析
共记录了115例PFS事件（75.2%；24例死亡为PFS定义事件），中位PFS为8.2个月（95%CI，5.1~11.4；图1A）。ECOG-PS≥2与PFS显著降低相关（3.2 vs. 9.6个月，P=0.04）。未观察到脑转移的生存期差异（是vs.否，6.6 vs.9.4个月，P=0.52；图1 C）。然而，与需要既往放疗的患者组相比，不需要任何前期局部治疗的脑转移患者显示PFS显著改善（HR，0.49；95%CI，0.19~1.24；P=0.13；图1 C）。基线使用类固醇的患者的PFS最低，而未使用类固醇或在帕博利珠单抗治疗过程中接受类固醇的患者的PFS相当（1.1 vs. 12.0个月，P<0.001；图1D）。在单变量Cox比例风险回归分析中，初始ECOG-PS、吸烟史、PD-L1表达水平（≥70%）和基线类固醇状态对PFS有显著影响。在多变量分析中，共病相关PS≥2和基线类固醇可独立预测较差的结局（表4）。在指定的随访时间内，发生了81起OS事件（52.9%），相当于整个队列的中位OS为22.0个月（95%CI，15.4~28.6；图1E）。根据PS的OS为28.7（95%CI，20.5-36.9）和6.6个月（95%CI，0.013.6；P<0.001）分别为PS 0~1和≥2（图1F）。脑转移状态不影响OS（17.9 vs. 23.4个月，P=0.70；图1G）。在接受基线类固醇治疗的患者中观察到迄今为止最短的OS（1.8个月；图1H）。在多变量分析中，根据PFS分析，PS和基线类固醇可独立预测OS（表4）。
表4 PFS和OS的Cox比例风险回归
图1 患者（A、E）的无进展生存期（A-D）和总生存期（E-H）
真实世界治疗VS临床研究
为了将提供的真实世界数据与临床试验结果进行比较，我们研究了符合KEYNOTE-024或042试验入选标准的患者的缓解率和生存期。仅67例（43.8%）和87例（56.9%）患者符合相应临床试验的条件，大量患者因未治疗的脑转移、PS>1、基线类固醇或III期初始表现而被排除。适合KEYNOTE-024的患者显示中位ORR、PFS和OS分别为52.4%（95%CI，40.0~64.5）、8.8个月（95%CI，2.7~14.8）和29.2个月（95%CI，18.5~39.9）。
结论
只要真实世界和研究患者的基线特征匹配，PD-L1高表达队列中，前期帕博利珠单抗的真实世界和临床试验疗效也一致。此外，ICI能够充分控制入组患者的无症状脑转移，并可让PS评分≥2分的患者产生持续缓解。然而，同时具备PS评分≥2分、有症状脑转移或基线时应用类固醇的虚弱人群预后明显不佳，并未能够从帕博利珠单抗中获益。
Frost N, Kollmeier J, Misch D, et al. Pembrolizumab as First-Line Palliative Therapy in PD-L1 Overexpressing (≥ 50%) NSCLC: Real-world Results with Special Focus on PS ≥ 2, Brain Metastases, and Steroids. Clin Lung Cancer. 2021 Sep;22(5):411-422. doi: 10.1016/j.cllc.2021.02.001. Epub 2021 Feb 6. PMID: 33648877.
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