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黑暗与光明并存-免疫治疗在SCLC治疗领域得与失

2021年11月22日

编译：csb

来源：肿瘤资讯

近三十年以来，含铂双药化疗±化疗一直是小细胞肺癌（SCLC）的标准治疗方案。随着免疫治疗的兴起，在改变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）临床预后的同时，也给SCLC一线治疗格局带来了改变。SCLC领域免疫治疗相关临床研究结果喜忧参半，得与失并存，本文就相关临床研究开展进行细致梳理，相关结果发表在JAMA ONCOLOGY杂志。

随着靶向治疗药物以及以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂的不断研发，NSCLC治疗日新月异，从晚期到局部晚期阶段，免疫治疗均显示出喜人疗效，并且在新辅助/辅助治疗阶段也逐渐崭露头角，给NSCLC患者带来更多治疗选择的同时，也给患者带来更多生存获益。不同于NSCLC，SCLC治疗进展相对缓慢，近三十年来一直是依托泊苷联合铂类药物的治疗模式。最近，抗PD-L1抗体联合化疗获批广泛期SCLC一线治疗，代表着近几十年来SCLC治疗领域的首次进展。在SCLC领域，抗PD-1/PD-L1抗体相关研究结果喜忧参半。对于广泛期SCLC，抗PD-L1抗体阿替利珠单抗和度伐利尤单抗联合化疗已经获批一线治疗适应症。然而，抗PD-1抗体纳武利尤单抗和帕博利珠单抗最初被美国FDA加速获批用于SCLC后线治疗，后续由于验证性试验没有证明其作为加速批准条件所需的临床获益后，最初获批的适应症也被撤回。

抗PD-L1抗体的研发在药物研发史上是前所未有的，自2014年以来已有80多个适应症获批，极大改变了恶性肿瘤的治疗格局，给患者带来显著生存获益。大约一半抗PD-L1抗体适应症是根据加速批准途径获得初步批准的，该途径于1992年被添加到美国联邦法规中，以加快对患有严重和危及生命疾病患者的药物批准。该计划允许药物在取得客观缓解率等较早研究终点阳性结果后获批，而该终点“很有可能”会预测患者有更多治疗获益。作为加速批准的条件，FDA同样采取新措施，以确保产品标签提供有关支持加速批准的完整并可操作的临床证据信息，并明确指出必须满足对适应症的上市后研究的承诺，才能继续获得批准。

纳武利尤单抗是第一个进入SCLC市场的免疫检查点抑制剂，也是近20年来首个获批的SCLC新药。2018年8月，根据针对SCLC的Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-032试验结果的总有效率（表1，ORR，12%）和中位缓解持续时间（DOR，17.9个月），FDA批准纳武利尤单抗用以治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的SCLC患者。在纳武利尤单抗获得加速批准上市的三个月后，纳武利尤单抗二线治疗SCLC的CheckMate-331、CheckMate-451两项Ⅲ期临床试验相继宣告失败。2020年12月31日，百时美施贵宝（BMS）宣布撤回纳武利尤单抗在美获批的SCLC适应症市场。

表1 SCLC领域免疫治疗相关临床试验开展

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基于KEYNOTE-158（G组）和KEYNOTE-028（C1组）的ORR和DOR数据显示，ORR达到19.3％，2名患者达到完全缓解，14名患者达到部分缓解；得到缓解的患者中，65％患者DOR超过18个月，帕博利珠单抗于2019年6月获得FDA加速批准，用于治疗铂类化疗和至少一种其他疗法后进展的晚期SCLC。按要求，该适应症后续正式批准需要依靠该药上市后的Ⅲ期确证性的临床OS数据。2020年1月公布了针对SCLC适应证的Ⅲ期验证性试验KEYNOTE-604的研究结果，在最终分析时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位的PFS分别为4.8个月和4.3个月（HR=0.75），达到了预设的单边P=0.0048；中位的OS分别为10.8和9.7个月（HR=0.80 ，P=0.0164），但是最终的OS没有满足预设的P=0.0128。该结果表明其达到PFS的主要研究终点，但OS的主要终点无统计学意义，帕博利珠单抗也因此撤销其对SCLC适应症的申请。至此，两大抗PD-1抗体在SCLC治疗领域的尝试均以失败而告终。

纳武利尤单抗和帕博利珠单抗初始注册临床试验更多侧重于客观缓解率和缓解持续时间，而阿替利珠单抗和度伐利尤单抗相关临床研究旨在联合化疗以提升广泛期SCLC患者OS。2019年，阿替利珠单抗相关临床研究显示，相比于单纯化疗，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗可以显著改善广泛期SCLC患者OS（HR=0.70；95% CI，0.54-0.91）。与此同时，度伐利尤单抗相关临床研究同样证实，度伐利尤单抗联合化疗相比单纯化疗可以显著改善广泛期SCLC患者临床预后（HR=0.73；95% CI，0.59-0.91）。基于上述两项临床研究，FDA批准阿替利珠单抗/度伐利尤单抗联合化疗用于广泛期SCLC一线治疗。上述两项临床研究相互验证，均证实抗PD-L1抗体联合化疗一线治疗可以显著改善广泛期SCLC患者临床预后。

就临床研究而言，未能达到研究终点的临床试验并不一定表明药物无效，主要研究终点设置、功效计算、分层测试程序以及患者选择的差异都可能导致有效治疗试验的失败。举例而言，在肺癌辅助治疗阶段，EGFR TKI辅助靶向治疗相关研究最初未对EGFR敏感突变状态进行区分，结果也基本都以失败而告终。在随后研究中对EGFR敏感状态进行区分后，ADJUVANT和ADAURA等研究均取得阳性结果，相比于传统辅助化疗，辅助靶向治疗均显示出治疗优势。

超过35个PD-1/PD-L1药物加速获批过程中，有10个后续试验未确认临床获益，被称为悬空加速批准。在上述10项失败研究中，7项是基于单臂试验获得批准的。在2021年4月的肿瘤药物咨询委员会召开之前，研发公司自愿撤回了四个适应症，并在此期间讨论了剩余6项悬而未决的加速批准。由于未能满足临床需求，讨论一致建议撤回剩余6项获批适应症。

总体而言，通过在难治性环境中使用加速批准途径，在SCLC中利用免疫治疗潜力的尝试最初是成功的。然而，随后进行的临床试验将免疫疗法联合化疗提到一线治疗，这种格局的转变，加上验证性试验的失败，导致2个SCLC适应症的自愿撤回。尽管2个适应症被撤回，但SCLC患者最终受益于抗PD-L1抗体的开发。抗PD-L1抗体两项临床试验的成功为广泛期SCLC患者带来更多治疗获益，也改变了广泛期SCLC的一线治疗格局，这在近几十年来是首次证实可以改善SCLC临床预后的研究。

参考文献

Harpreet Singh, Julia A Beaver, Richard Pazdur. Immunotherapy for Patients With Small-Cell Lung Cancer-2 Gains, 2 Losses. JAMA Oncol. 2021 Oct 28. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.4956.

责任编辑：Moon
排版编辑：Moon

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