关键词：非小细胞肺癌，分子检测，靶向治疗，5年生存率，真实世界疗效
1、晚期非小细胞肺癌常规分子分型：法国胸外科协作组（IFCT）全国项目1年研究结果。[1]
Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT）
Fabrice Barlesi 1, et al.（通讯作者：Biomarkers France contributors）
Lancet
IF=79.321
背景：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在常规治疗前，建议完善已知致癌驱动基因的分子分型，但该推荐的可及性以及对治疗结局的影响尚不清楚。一项法国28家遗传学中心共纳入17664例NSCLC患者的临床研究（NCT01700582），于2012年04月至2013年04月期间连续评估6个常规筛查基因（EGFR突变、ALK重排以及HER2（ERBB2）、KRAS、BRAF和PIK3CA突变）的突变频率、结果报告时间和患者临床结局。
方法：所有患者共计18679次分子检测分析【中位年龄为64.5岁（18 - 98），65%为男性，81%为吸烟者或既往吸烟者，76%为腺癌】，中位随访时间为24.9个月（95% CI：24.8 - 25.0），开始检测至书面报告的中位时间间隔为11天（IQR 7 - 16）。其中EGFR突变占11%(1947/17706)，HER2突变占1% (98/11723)，KRAS突变占29%(4894/17001)，BRAF突变占2%(262/13906)，PIK3CA突变占2%(252/10678)， ALK重排占5%（388/8134）。
结果：与驱动基因阴性组相比，驱动基因阳性一线治疗ORR【37%（95% CI 34.7 - 38.2） vs 33% （95% CI 29.5 - 35.6）；p = 0.03】及二线治疗ORR均有显著获益【17%（15.0 - 18.8）vs 9%（6.7 - 11.9）；p < 0.0001】；一线治疗PFS【10.0个月 （95% CI 9.2 - 10.7）vs 7.1个月（6.1 - 7.9）；p < 0.0001】和OS【16.5个月（15.0 - 18.3） vs 11.8个月（10.1 - 13.5）；p < 0.0001】较驱动基因阴性组亦显著提高。
结论：综上，随着靶向治疗药物的不断更新迭代，晚期NSCLC患者在治疗进行分子检测前应积极，分子检测结果对患者治疗获益的影响也将愈发重要。PMID：26777916
图1 基因突变频率
图2 进行分子分析的17664例患者的结果(A)有和没有基因改变的患者的一线无进展生存;(C)有或没有基因改变的患者的二线无进展生存;(E)有和没有遗传分子改变的患者的总生存率;(F)按分子剖面分层的总生存率。
点评专家
广东省人民医院 胸部肿瘤外科主任
广东省肺癌研究所 所长
广东省人民医院科研处副处长
中国临床肿瘤学会理事、青委副主委
中华医学会-肿瘤早诊早治副组长
中国医院协会健康医疗大数据专委会常委
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委
J Thorac Oncol associate editor
精准靶向治疗助力晚期肺癌患者长生存！
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的80%-85%[2,3]。法国IFCT研究中EGFR突变占11%(1947/17706)，HER2突变占1% (98/11723)，KRAS突变占29%(4894/17001)，BRAF突变占2%(262/13906)，PIK3CA突变占2%(252/10678)， ALK重排占5%(388/8134)。我国的肺癌具有独特的流行病学特征和患者类型，肺腺癌患者的EGFR 突变率比西方高，EGFR突变常被医生戏称为“上帝赋予中国人的礼物”。在Translational Lung Cancer Research 上发表的一篇综述中[4]，EGFR突变、KRAS突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、HER2突变在东亚肺腺癌中的频率分别约为：40%-55%、8%-10%、3%-5%、2%-3%、1%-2%、2%-3%。目前已有针对不同靶点的肺癌靶向药物相继在我国上市，EGFR、ALK等常见的靶点已经有一代、二代、三代靶向药物“三代同堂”，ROS1、RET、MET靶点也都有药物获批，NTRK、BRAF包括KRAS靶点在国外有相应靶向药陆续上市。
IFCT研究证实，驱动基因阳性患者不论是一线还是二线靶向治疗都较驱动基因阴性患者获益更加显著。欧美人群精准治疗获益显著，亚洲人群也是如此。亚洲真实世界中的 EGFR-TKI 序贯治疗看，GioTag 研究[5]带来的“阿法替尼+奥希替尼”模式，研究结果显示，在纳入分析的203例患者中，阿法替尼序贯奥希替尼的中位总生存期（OS）为37.6个月，其中亚裔Del19患者中位总生存期达到了45.7个月，2020年1月 N Engl J Med 公布了FLAUR研究最终研究结果[6]，奥希替尼一线治疗NSCLC的中位总生存是38.6个月，可以看到亚裔人群EGFR突变的长生存获益。ALK被称为“钻石突变”，此类突变患者相比其他突变类型显示出更长的生存获益。
图3 亚洲人群中各ALK-TKI疗效对比
2021年最新中国人群流行病学数据：BRAF突变约占1.78-3.15%[7,8]针对BRAF突变，目前，达拉非尼联合曲美替尼已经获得NCCN等指南一线优先推荐[9]，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAFV600E阳性NSCLC，中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月[10]，双靶治疗真实世界中获得更长的OS真实世界OS高达29.3个月[11]。针对MET14跳跃突变，卡马替尼是FDA获批的第一个MET抑制剂，该药的获批是基于GEOMETRY mono-1研究，该研究中卡马替尼无论在初治患者还是经治患者都取得了非常好的疗效。尤其在初治一线患者中，卡马替尼有效率67.9%，中位PFS 12.4个月，OS 20.8个月[12]。该药已经在美国、欧洲、中国香港等多地获批，而随着中国粤港澳大湾区“港澳药械通”政策在广东等地以及博鳌乐城国际药械通的扩展实施，卡马替尼在中国大陆的可及性也将进一步提高。此外，特泊替尼也凭借VISION研究获得FDA批准，一线治疗ORR达到48%，中位PFS 8.9个月，中位OS 17个月。 除了以上几个靶点，越来越多的靶向药获批，取得相比传统治疗更好的疗效，为医生和患者提供了有利的武器。
图4 达拉非尼联合曲美替尼一线治疗获NCCN指南优先推荐
因此，分子检测结果对患者治疗获益有着直接的影响。驱动基因阳性的晚期肺癌患者，选择相应的靶向药治疗，可以获得更长的生存期，并且无论在耐药或者二次突变后，可以通过精准的检测确定用药依据，选用对应的药物，延长生存期，让越来越多的患者生存期超过5年，演绎生命的再次怒放。
2、1例经基因证实原发和转移病灶均携带EGFR/BRAF共突变的晚期腺癌病例[13]
A case of advanced adenocarcinoma genetically confirmed with EGFR/BRAF co-mutation in both primary and metastatic lesions.
Morikawa K, et al.（通讯作者：Mineshita M）
Therapeutic advances in medical oncology
IF = 5.67
肺癌的驱动突变通常被认为是相互排斥的；然而，最近多基因筛查成为主流。因此，在首次诊断时识别两个或多个突变并不少见，这使得难以确定给予哪种酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。一例主诉背痛的69岁女性被诊断为腺癌T4N3M1c，ⅣB期。虽然支气管镜检样本PCR法检测到外显子21 L858R点突变，但阿法替尼的治疗效果不佳。随后，骨转移标本通过二代测序（NGS）检测证实含BRAF V600E突变。此外，高灵敏度NGS还发现，对于原发灶肺组织和转移灶标本，BRAF V600E的等位基因突变频率均高于EGFR外显子21 L858R。随后的BRAF/MEK抑制剂给药表现了显著的治疗效果。当在肺癌中检测到两个或多个驱动突变时，证实突变基因的等位基因频率可能有助于选择更有效的一线治疗药物。PMID：34707694
图5 治疗前(a)、阿法替尼一线治疗第12天(b)和达拉非尼联合曲美替尼二线治疗第13天(c)的胸部X线和CT影像。
上海交通大学医学院附属瑞金医院 呼吸内科
中华医学会呼吸病学分会全国肺癌学组委员
上海医学会肺科学会肺癌学组副组长
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常务委员
中国医师协会内镜医师分会全国专家委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
中华医学会上海医学会呼吸内科学组委员
上海市医学会肿瘤学会胸部肿瘤学组委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员，世界肺癌研究协会（IASLC）会员
任肿瘤学年鉴Anmals of 0ncology，中文版肺癌专刊编委
据了解，这是首次报道原发性EGFR和BRAF V600E合并突变的病例。EGFR和BRAF基因通常是两个互斥的驱动基因，极少在初治的肺癌病例中合并出现。既往只报道过EGFR TKI耐药后继发BRAF V600E突变的肺癌病例。此病例在初诊时原发灶和转移灶中均检出不同丰度的EGFR 21L858R和BRAF V600E基因突变，实属罕见。
对于检测到两种及以上驱动基因的肺癌患者，靶向药物的选择变得极为重要。尽管尚无研究证据表明等位基因频率与疗效具有明确相关性，但在EGFR T790M突变的患者中观察到T790M丰度与奥希替尼的疗效具有正相关性。[14]这一点或许可以解释这例患者单用EGFR TKI（阿法替尼）疗效不佳的原因可能与EGFR L858R突变频率较低有关。由于患者同时存在BRAF V600E突变，且突变频率高于EGFR L858R，患者随后改用BRAF抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）联合MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）治疗3周，取得部分缓解（PR）的疗效，且整体安全性良好。因此推测不同驱动基因的等位基因频率可能与相应的靶向药物疗效具有相关性。
事实上，除了单靶治疗外，也可以考虑同时使用多种靶向药治疗多基因突变。研究显示，BRAF突变是EGFR主要耐药机制之一。尤其三代奥希替尼耐药后出现BRAF突变的频率高达3%-10%。[15, 16]EGFR抑制剂和BRAF/MEK抑制剂联用能够有效逆转EGFR TKI耐药。[17,18]荷兰的一项病例报道显示，对于奥希替尼诱导的BRAF V600E突变，达拉非尼、曲美替尼和奥希替尼三靶联合的治疗的客观缓解率高达80%（表1）。就此例而言，由于当地医保限制，研究者并未采取联合治疗的方式。同样，联合分子靶向治疗在我国医保中也尚未得到认可，因此对于检测到多种驱动基因突变的初治患者，更建议临床医生根据检测结果选择最可能获益的一种治疗方案。
表1 奥希替尼诱导的BRAF V600E突变的治疗方案及疗效概览
本例患者采用D+T的治疗后，仅三周就获得影像学缓解（疗效PR），肿瘤指标和临床症状也得到明显改善，且安全性良好，提示对于BRAF V600突变的NSCLC患者，D+T双靶治疗具有明显疗效。BRF113928作为早期证实达拉非尼联合曲美替尼在NSCLC中疗效和安全性的临床研究，研究发现达拉非尼联合曲美替尼一线治疗的ORR达到64%，中位缓解持续时间（DOR）达到10.4个月，第三方（独立评审委员会，IRC）评估的中位PFS达到14.6个月。经治患者的疗效相似（ORR 63%，IRC评估的中位PFS达到8.6个月）。因此，无论是初治还是经治BRAF V600E突变阳性NSCLC患者均有效，同时该研究中的安全性数据也体现出双靶治疗对于患者的良好的耐受性。[19, 20]
早在2017年美国食品药品监督管理局（FDA）就批准达拉非尼和曲美替尼联合用于治疗BRAF V600突变的晚期NSCLC。该方案后被写入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南的优先推荐。中国临床肿瘤学会（CSCO）在2021最新版肺癌指南中，也将推荐级别由Ⅲ级改为Ⅱ级，是截至目前的最优治疗选择。目前D+T在中国已获批BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤和辅助治疗的适应症，非小细胞肺癌适应证也已获NMPA加速审评，有望在明年获批上市，期待D+T双靶治疗为更多BRAF突变患者带来生存获益！上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科也正在开展一项针对BRAF敏感突变非小细胞肺癌的多中心II期临床研究，该研究目前正在招募受试者。
3、BRAF V600E介导ROS1重排非小细胞肺癌的克唑替尼耐药和对达拉非尼和曲美替尼应答：病例报告
BRAF V600E Mediates Crizotinib Resistance and Responds to Dabrafenib and Trametinib in a ROS1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer: A Case Report.
Li J, et al.（通讯作者：Yao W）
The oncologist
IF = 5.252
克唑替尼是一种多靶点MET/ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，“on-target”和“off-target”改变可导致耐药。克唑替尼耐药的ROS1重排NSCLC患者，尤其是存在“off-target”耐药突变的患者，在克唑替尼治疗后仍缺乏有效的治疗选择。
在本文中，研究者报告了1例携带ROS1融合的IVb期肺腺癌患者，患者在克唑替尼治疗进展后继发BRAF V600E突变并失去ROS1融合。由此推断，V600E可能来源于一个占比极低的亚克隆，与ROS1融合阳性细胞无关。患者随后接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗，获得持续6个月以上的部分缓解（PR）。
这项研究显示BRAF V600E可导致ROS1融合阳性NSCLC对克唑替尼耐药，达拉非尼和曲美替尼治疗可作为后线治疗的有效选择。PMID：34516041
4、多组学分析揭示了具有磨玻璃影的肺癌独特的免疫基因组学特征
Multiomics Analysis Reveals Distinct Immunogenomic Features of Lung Cancer with Ground-Glass Opacity.
Chen K et al.（通讯作者：Wang J）
American journal of respiratory and critical care medicine
IF = 16.494
背景：磨玻璃影（GGO）相关肺癌是一种常见的、放射学上不同的患者人群，具有惰性临床病程和较高的生存率，提示其具有独特的生物学特征。但GGO相关肺结节的分子和免疫特征尚未得到系统研究。
方法：研究者启动了一项前瞻性队列研究，收集有GGO成分（非实性和部分实性结节）或无GGO成分的肺结节，通过使用三维图像重建精确量化，以描绘与GGO相关的分子和免疫特征。通过使用靶向基因组测序、RNA测序、TCR（T细胞受体）测序和循环肿瘤DNA检测进行多组学评估。
结果：GGO相关肺癌的肿瘤突变负荷低于实性结节。转录组学分析发现GGO成分和免疫通路中免疫环境活性较低，免疫活化标志物表达下降，大多数免疫细胞亚群浸润较少（采用多重免疫荧光证实）。此外，T细胞组库测序显示GGO相关肺癌中T细胞扩增较低。有GGO成分的肺腺癌HLA杂合性丢失明显少于无GGO成分的肺腺癌。循环肿瘤DNA分析提示肿瘤DNA向外周血的释放与非GGO成分的肿瘤大小有关。
结论：与实性肺结节的肺癌相比，GGO相关肺癌的特征是代谢活性较低和免疫微环境活性较低，这可能是其惰性临床病程的潜在机制。临床试验登记www.clinicaltrials.gov（NCT03320044）。PMID：34473939
5、抗TIGIT抗体维博利单抗单药治疗或与帕博利珠单抗联合治疗晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌）的首次人体I期研究
First-in-human phase 1 study of the anti-TIGIT antibody vibostolimab as monotherapy or with pembrolizumab for advanced solid tumors, including non-small cell lung cancer.
Niu J, et al.（通讯作者：Ahn MJ）
Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology
IF = 14.196
背景：这项首次人体I期研究分析了抗TIGIT抗体维博利单抗单药治疗或与帕博利珠单抗联合治疗的安全性和疗效。
方法：Part A入组晚期实体瘤患者，Part B入组非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Part A患者接受维博利单抗2.1 - 700 mg单药或与帕博利珠单抗200 mg联合给药，Part B患者接受维博利单抗200 mg单药或与帕博利珠单抗200 mg联合给药。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括药代动力学和根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。
结果：Part A入组76例患者（单药治疗，34例；联合治疗，42例）。未报告剂量限制性毒性。在所有剂量中，56%接受单药治疗的患者和62%接受联合治疗的患者发生治疗相关不良事件（TRAE）；分别有9%和17%的患者发生3 - 4级TRAE。单药治疗中最常见的TRAE为疲乏（15%）和瘙痒（15%），联合治疗中最常见的TRAE为瘙痒（17%）和皮疹（14%）。单药治疗和联合治疗的经确认ORR分别为0%和7%。
在Part B中，39例患者为抗PD-1/PD-L1初治的NSCLC（均接受联合治疗），67例患者为抗PD-1/PD-L1难治性NSCLC（单药治疗，34例；联合治疗，33例）。在抗PD-1/PD-L1初治NSCLC患者中：85%发生TRAE，最常见的是瘙痒（38%）和血白蛋白过少（31%）；经确认ORR为26%，其中PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤均出现缓解。在抗PD-1/PD-L1难治性NSCLC患者中：56%接受单药治疗和70%接受联合治疗的患者发生TRAE，单药治疗最常见的是皮疹和疲乏（各21%），联合治疗最常见的是瘙痒（36%）和疲乏（24%）；单药治疗的经确认ORR为3%，联合治疗的经确认ORR为3%。
结论：维博利单抗联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者（包括晚期NSCLC患者）中耐受性良好，并表现出抗肿瘤活性。PMID：34800678
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