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有合并症的慢性粒细胞白血病，如何选择靶向药物？

2021年10月29日

作者：湖南省第二人民医院肿瘤血液科任斗

来源：肿瘤资讯

我国慢性粒细胞白血病(以下简称慢粒)的中位发病年龄在45-50岁^[1]，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的问世改变了慢粒治疗的格局，改善了慢粒患者的生命质量，也显著延长了患者的生存时间。然而，慢粒患者在接受TKI治疗过程中出现的副反应也影响着患者持续治疗的依从性。因此，如何为慢性粒细胞白血病患者，依据患者当前的身体状态和合并症情况，选择适宜的TKI类药物，是临床医生面临着的一个重要课题。本文依据目前国内TKI药物的可及性，结合临床研究中发表的TKI药物的主要副反应，谈谈如何为患者量身定制一款适合的TKI类药物。

目前国内上市的主要TKI药物，列表如下

临床选择药物的要点

首先是考虑药物的疗效

药物对疾病的疗效是基石和首要追求目标。对于慢性粒细胞白血病而言，同样如此，尽管伊马替尼的问世改变了慢性粒细胞白血病长期是以干扰素治疗为主的格局；但是，和经典的伊马替尼的一项头对头比较，达沙替尼在12个月时的主要细胞遗传学反应率是77%，而对照组伊马替尼是66%，P=0.007,达到了研究的主要终点，而且研究还发现，达沙替尼的起效时间比伊马替尼更短，P<0.001，其结果发表在2010年的《新英格兰杂志》上；而同期的《新英格兰杂志》还发表了另一个二代TKI药物尼洛替尼和伊马替尼的对比研究，观察的主要终点仍然是12个月时的主要细胞遗传性反应，结果几乎如出一辙。因此，如果单纯考虑疗效而言，二代药物中的达沙替尼和尼洛替尼要优于一代的伊马替尼。不仅如此，我们还要考虑是否能够较早的获得深度的分子生物学缓解。也就是说，快速而持久的生物学反应同样是我们临床追求的目标。2012年Leukemia 上发表了德国慢性粒细胞白血病的一项研究显示，早期的分子学和细胞遗传性的反应是长期的PFS和OS的预测指标，该研究共纳入了1303例新诊断的慢粒患者，接受了伊马替尼的治疗，在3个月和6个月时检测细胞分子生物学和细胞遗传学的指标，并分析他们与PFS（Progresion free survival）和OS（Overall survival）的关系,结果发现，早期、持续、深度的生物学反应与患者的无进展生存时间及总生存时间密切相关。缓解的时间越早，持续的时间越长，缓解的深度越深，就越有可能达到停药的目的，而同年JCO上也发表了一篇类似的文章，支持上述的结论。因此，我们国家的慢性髓细胞白血病诊疗指南同样也把3个月时的早期分子学反应作为药物评价的一个重要指标。

其次是考虑药物的副反应

我们在衡量药物疗效同时，当然还要兼顾药物的安全性和副反应。就目前国内已经上市的药物而言，这些药物的副反应主要体现在以下几个方面：

一是心血管的副反应：表现在动脉血栓事件，血压升高和血脂代谢异常和糖代谢的异常。慢粒患者相对是中老年发病，而这部分人群本身也是心脑血管病的好发及高危人群，这个年龄段的人群中，血压、血脂、血糖异常的人群明显增加，给我们慢粒治疗选择增加了难度。因此，我们在选择药物之前，对于患者心脑血管的高危因素必须有明确的评估和把握，避免火上浇油。研究表明二代药物中的达沙替尼及尼洛替尼较一代药物伊马替尼的心血管毒性明显增加，前二者报道的5年缺血性心血管事件是4%，而伊马替尼则只有2%，足足2倍之多；尼洛替尼能够引起血糖升高和血脂代谢紊乱，而这恰恰是心脑血管的重要危险因素，在ENESTnd研究中，发生3-4级高血糖和高血脂AE达到了7%，而对照组伊马替尼中仅仅只有0.4%，差别是显而易见的。伊马替尼能够改善血脂谱，与之相反，尼洛替尼则能够使血脂谱恶化，而且往往在治疗开始后就发生。2016年JAMA Oncology杂志上发表了一篇meta分析，总结了TKI治疗和心血管事件的关系，涉及到的药物包括新一代的药物尼洛替尼，达沙替尼、博苏替尼等。该分析共纳入10项随机临床研究，共3043名患者，结果表明，和伊马替尼比较，阻塞性血管事件的OR值在达沙替尼是3.86；95%的可信区间是1.33-11.18, 尼洛替尼的是3.42; 95% CI, 2.07-5.63)，and ponatinib (OR, 3.47; 95% CI, 1.23-9.78)，而博苏替尼没有显著性差别，OR是2.77，95%的可信区间是0.39-19.77。

二是对器官功能的干扰影响。研究数据表明，伊马替尼和博苏替尼能够导致肾小球滤过率（GFR）的下降，而达沙替尼和尼洛替尼似乎没有这种影响。在需要进行透析治疗的慢性肾功能衰竭患者，伊马替尼似乎是最安全的，但仍然需要密切的监测。必要时还需要进行剂量的调整甚至终止治疗。特别需要指出的是，达沙替尼最常见的副反应是胸腔积液的发生，其发生与年龄的增大及血压的升高有密切关系。在DASISSON研究中，发生胸腔积液的中位年龄是56岁，而没有发生胸腔积液的年龄只有41岁。

实战病例

理论必须与实践相结合。下面请看一个病例，某男，62岁，诊断慢性粒细胞白血病慢性期，危险因素分层高危，有高血压3级病史5年，2型糖尿病史3年，肥胖，BMI=35,需要胰岛素控制血糖，血脂代谢紊乱。那么最佳的初始药物治疗方案是什么呢？

很显然，这是一个具有多重心血管危险因素的慢粒患者，影响到他的生活质量和预期寿命的除了慢性粒细胞白血病以外，随时可能发生的心脑血管事件也是一个必须面对的难题。因此，我们选择治疗抗白血病药物治疗的时候，除了疗效以外，药物治疗相关的副反应特别是心血管、血糖、血脂代谢的应当尽量避免。对照前述各项数据，相对来说，初始选择一代的伊马替尼可能是更优选择。

总之，在新药辈出的年代，针对慢性粒细胞白血病的治疗，仍然是遵循指南规范、临床研究成果以及结合病人身体状况的个体化治疗！既要病人活得更久，还要病人活得更好！

参考文献

1、慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南；中华血液学杂志2020年5月第41卷第5期

2、Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2260-2270.  

3、Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al; ENESTnd Investigators. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24): 2251-2259.  

4、Douxfils J, Haguet H, Mullier F, Chatelain C, Graux C, Dogne ́ JM. Association between BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia and cardiovascular events, major molecular response, and overall sur- vival: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2016;2(5):625-632.

5、How to manage CML patients with comorbidities ，(Blood. 2020;136(22):2507-2512)

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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