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变革时代：急性髓系白血病临床试验终点的选择与思考

2021年10月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一类严重危害人们健康的恶性血液病，其发病率随着年龄增加而增高。成人AML患者预后的异质性较大，中危患者的长期生存率约40%～50%，高危患者的长期生存率不足20%。AML患者的生存需求远远未得到满足，因此我们共同的使命就是解决临床未被满足的需求。AML在多年的进展停滞不前之后，自2017年起发生了迅速的变化。2017年是AML领域新药井喷的一年，AML的治疗也实现了从化疗到靶向的跨越式迈进。这一切新药的获批上市，都离不开研发过程中严密的临床试验设计和精良的临床试验执行。临床试验是验证新药在人体中安全性有效性的重要步骤，也是新药研发过程中耗时最长（平均6-7年）、成本最高（约占总费用67%）的阶段，对于一些慢性进展性疾病以及潜伏期较长的疾病来说更是如此。因此，在变革的时代，临床试验中研究终点的设计与选择，是一个很重要的议题。

AML领域中各终点的概念及区别

OS(Overall survival) 总生存：指从随机入组开始至全因性死亡的期间。是目前评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点。但研究实施和分析中存在一些困难，如大型试验随访期较长、随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析等。

CR(Complete response rate) 完全缓解率：在AML中指白血病的症状和体征消失，血象 Hb≥100g/L（男）或 90g/L（女性及儿童），中性粒细胞绝对值≥1.5×10⁹ /L，血小板≥100×10⁹ /L，外周血白细胞分类中无白血病细胞。骨髓象：原粒细胞+早幼粒细胞（原单+幼单核细胞或原淋巴+幼淋巴细胞）≤5%，红细胞及巨核细胞系列正常。

EFS(Event-free survival) 无事件生存：指从入组开始到预定“事件”发生的时间，事件：包括死亡、疾病进展、改换化疗方案、改为化疗、加用其他治疗、发生致死性或不能耐受的副作用等种种事件，及自定义。

PFS(Progression-free survival)无进展生存期：从随机分组开始至出现肿瘤客观进展或死亡之间的时间。关于肿瘤进展的明确定义非常重要，应在方案中进行详细描述。

MRD(Minimum residual disease) 微小残留病：患者在治疗中或后仍有残留的恶性细胞存在，是癌症复发的主要原因。

OS作为“金标准”的优缺点

抗肿瘤治疗的最终目标是延长患者的生命，因此OS一直被认为是临床试验中疗效评价的“金标准”，但随着补救疗法和支持治疗的进步，OS可能并不是判断新药疗效的完美指标。其优缺点如下表（表1）。

表1 OS作为研究终点的优缺点

OS作为研究终点_20211020235753.jpg

那么有没有可以替代但同时又相对简单，精准并且客观的研究终点呢？事实上，因受限于人力物力等因素，现实中很多研究只能退而求其次，选择与临床硬终点事件有关的生物标志物作为替代终点。这一切的前提是，临床科学家们相信：能够使异常的生物标志物恢复正常的药物或者治疗，应该会对临床实践产生改善。尤其是癌症又是一种慢性进展性的疾病，在这种背景下，替代终点作为衡量临床结局、减少临床观察时间的有效指标，开始广泛应用于新药临床试验设计，也逐渐为FDA审评新药广泛接受。替代终点能节省新药研发的成本和时间，加速新药审评，促进患者药品可及性提高。同理，在AML领域，仅将OS作为主要研究终点可能会限制新型治疗药物的审批，使用与生存相关的替代终点可以加快药物开发和AML适应证的批准。

CR作为AML研究终点的价值

2017年ELN指南强调CR作为替代终点的效用尚有争议，其优缺点如下表（表2）。

表2 CR作为研究终点的优缺点

CR作为研究终点_20211020235734.jpg

CR作为研究终点，可用在单臂或随机研究中，且持续完全缓解可表明临床获益。与生存研究相比，CR可较早并且在研究规模较小的研究中评价。但是CR的局限性也比较明显，CR并非全部病例获益的直接测量，也不是对药物活性的综合测量，其受益仅局限于患者亚组，并且在已报告的新型AML药物中也看到了CR增加，但OS并未改善的情况。影响AML患者治疗结局的其他因素仍较多，见下图（图1）。

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图1 影响AML患者治疗的其他因素

EFS可能是AML中合适的研究终点

EFS常常在一些验证性试验中被用作主要疗效终点，或者作为替代指标用于OS或作为临床获益的直接衡量标准。为了评估AML的新疗法，EFS 已逐渐被认为是临床获益的直接衡量标准。当大部分患者通过化疗达到CR时，EFS可能是一个重要且合适的终点，它与OS相关性较好，通过EFS测量的治疗效果可以是支持加速批准的替代终点，支持传统批准的替代终点，或者它可以代表基于特定疾病，使用环境，影响程度，疾病设置的直接临床获益。在AML领域，EFS作为研究终点的优缺点如下表（表3）。

表3 EFS作为研究终点的优缺点

EFS作为研究终点_20211020235715.jpg

MRD作为患者生存的替代终点

在2017年ELN指南中强调MRD可作为EFS或OS的潜在替代终点（前提是可以确定这些关系）。众所周知，持续MRD阳性是AML独立的预后不良因素，MRD阴性持续时间是另一重要预后因素，而失去MRD阴性状态可能是复发的早期标志，故动态监测MRD有助于指导AML治疗时机的选择。随着新药及新疗法的应用，AML的客观缓解率、缓解深度显著提高，患者生存时间明显延长。但AML仍无法治愈，MRD是难治或复发的根源。近年来，随着检测MRD的技术手段的普及与发展，且多项临床试验及荟萃分析证实MRD阴性患者EFS及OS均明显延长，MRD阴性已经被FDA作为新药临床试验评估OS的替代终点，并可能成为指导临床实践的重要工具。当然，在MRD的问题上，还需更多关注MRD的标准化、规范化平台的建设，这对临床试验及临床实践来说都是非常重要的。在AML领域，MRD作为研究终点的优缺点如下表（表4）。

表4 MRD作为研究终点的优缺点

MRD作为研究终点_20211020235651.jpg

总结

在AML中，应用可快速评估的OS的替代终点可能会加快药物审批的速度。与OS相比，在更短的随访时间内即可获得精确测量的EFS或MRD，并且不受挽救性治疗的影响，是潜在的最合适的替代终点。我们必须重新评估AML试验终点的临床相关性，特别是在老年患者中，以确保可以为患者及时地提供新的治疗方法。事实上，FDA也一直在调查可以作为评价肿瘤治疗的潜在生物标志物，作为替代终点，这是非常重要的信息。在AML领域大量的尤其是新药临床研究，已证实EFS，MRD，作为疗效的评估重点并可指导临床治疗。这是时代的进步。包括DFS、OS等时间节点，在以往临床研究当中都给我们带来了很好的、重要的临床评价依据。在变革的时代，将来在其他潜在的生物标志物方面，我们将会有更好的一些替代指标来为临床试验、新药批准提供评价依据，也给临床介入提示更好的时间节点。

参考文献

1. Dohnet H et al. Blood 2017:129:424-447;

2. Agarwal SK et al. J Cancer 2017:8:1562-1567;

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5. Ossenkoppele G, Schuurhuis GJ. ASH Education Book 2016;2016:356-365

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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