第24届全国临床肿瘤学大会的白血病专场上,北京大学人民医院、北京大学血液病研究所江倩教授做了《慢性髓系白血病治疗反应与结局预测》的专题讲座,讲座内容如下:
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在慢性髓系白血病(CML)中的应用已有20余年,其疗效有目共睹,近年CML的TKI治疗研究重点主要是探索哪些指标能够预判患者的分子学反应和治疗结局。总体而言,三个方面因素有助于预判:临床和分子遗传学因素、社会人口学因素以及这些因素的整合。
医学博士,主任医师,教授,博士生导师
北京大学人民医院血液科副主任
国际CML基金会国家代表委员会成员
亚太血液联盟临床试验网主要研究者
中国中西医结合学会血液病专业委员会副主任 委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组成员
北京医学会血液学分会候任主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会白血病学术工作 委员会副主任委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会人文医学组组长
Leukemia Research、中华血液学杂志、中 国实验血液学杂志、临床血液学杂志编委
临床和分子遗传学因素
常用的CML预后评估因素及模型
影响CML预后的临床因素包括诊断时的预后评分、转录本类型、附加染色体异常、患者年龄、合并症、基因组学改变、一线TKI的选择、血药峰/谷浓度比、早期分子学反应、分子学反应(DMR)深度和持续时间、BCR-ABL减半时间、免疫相关因素等。
TKI治疗后,超过70%患者可获得主要分子学反应(MMR),达到MMR意味着疾病控制很好,能够较长生存。DMR较MMR更进一步,国际标准化值小于0.01%,获得DMR意味着疾病更稳定,将来甚至可以停药。利于达到MMR和DMR的临床因素包括女性、Sokal和ELTS评分低危、白细胞<100×109/L、血红蛋白≥120g/L、使用二代TKI;利于达到MMR和DMR的分子学因素包括BCR-ABL 3个月时<10% + 6个月时<1%或早期达分子学反应或BCR-ABL≤10%且减半时间≤40天;不利于达到MMR和DMR的因素包括BCR-ABL转录本类型为e19a2和e1a2,2个月BCR-ABL/ABL比值>1.52%或3个月BCR-ABL/GUSB比值>0.19%或BCR-ABL减半时间较长。
评判预后的最简单的方法是评估疾病危险度,危险度评估特别适用于慢性期CML患者,评估方法有多种,化疗时代有Sokal评分,干扰素时代有Hasford评分,TKI时代有预测 CCyR治疗反应的EUTOS评分。ELTS评分初始用于伊马替尼一线治疗CML患者的预后评估,近年研究证实,ELTS评分在预测CML相关死亡方面优于Sokal评分,能更好的识别高危死于CML加速期的患者。
ELTS评分能更好预测治疗反应和结局,并有助于治疗选择
我们对北京大学人民医院血液科近10余年可以明确计算Sokal和ELTS评分的慢性期CML患者进行回顾性分析,旨在明确ELTS评分是否可以很好的预测中国CML患者的疾病危险度和CML相关死亡,同时还比较了ELTS评分与Sokal评分对细胞遗传学和分子学反应的预测能力以及对无治疗失败生存、无疾病进展生存和总生存等指标的预测能力。结果显示,共纳入1661例慢性期CML患者,其中一线一代TKI伊马替尼治疗患者占83%,一线二代TKI尼洛替尼和达沙替尼治疗患者分别占12%和5%。所有患者中,Sokal评分低中高危患者分别为44%、32%和24%,ELTS评分低中高危患者分别为66%、25%和9%,表明二种评分评估的危险度有差别,而且是所有人群以及一线一代TKI治疗人群和一线二代TKI治疗人群均有差别。研究还显示,ELTS和Sokal评分低中高危患者的治疗反应均有较明显差别,但ELTS评分低中高危患者的治疗反应差别较Sokal评分低中高危患者的治疗反应差别更明显,一线一代TKI治疗患者中,与Sokal评分中高危患者相比,ELTS评分中高危患者获得细胞遗传学和分子学治疗反应的可能性更低,无治疗失败生存、无疾病进展生存、总生存更差;一线二代TKI治疗患者中,Sokal评分只能预测细胞遗传学反应和MMR,不能预测MR4.5,ELTS评分则对三个指标均有预测作用,多因素分析显示ELTS是独立预后因素,能更好的预测无治疗失败生存和无疾病进展生存,而Sokal评分只能在单因素分析时预测无治疗失败生存。上述结果表明,二种评分系统相较,ELTS评分能更好的识别中高危CML患者,能更好的预测治疗反应和治疗结局。
大量数据证实,对于中高危CML患者,二代TKI相较于一代TKI能更好的降低疾病进展的发生,因此NCCN指南推荐中高危CML患者应采用二代TKI作为一线治疗,但是并没有明确指出是哪种评分系统定义的中高危患者。我们进一步探索了Sokal评分中高危CML患者还是ELTS评分中高危CML患者更应采用二代TKI治疗。通过倾向性评分匹配分析,结果显示,Sokal评分低危CML患者二代TKI一线治疗时细胞遗传学反应获益更多,但结局无差别;ELTS评分低危患者二代TKI一线治疗时细胞遗传学和分子学反应获益更多,结局同样无差别。即不论是Sokal还是ELTS评分,低危CML患者二代TKI一线治疗时虽然分子学反应和细胞遗传学反应更好,但结局无差异。此外,Sokal评分中危CML患者二代TKI一线治疗时的无治疗失败生存更好,ELTS评分中危CML患者二代TKI一线治疗时的无治疗失败生存和和无疾病进展生存均更优,提示ELTS评分的中危CML患者更应使用二代TKI作为一线治疗,除了可以获得更好的细胞遗传学反应和分子学反应外,还可以降低治疗失败的发生和疾病进展的发生。对于高危CML患者,由于匹配人数太少而无法得出统计学差异,但是无论是ELTS还是Sokal评分,均显示二代TKI一线治疗时,无治疗失败生存和无疾病进展生存有更好的趋势。
这项研究最近发表在Leukemia杂志上(Leukemia. 2021 Aug 19. doi: 10.1038/s41375-021-01387-y.),我个人认为该研究结果拓展了ELTS评分的作用,不仅可以预测疾病相关死亡,还可以预测治疗反应以及CML相关死亡以外的其他结局,而且ELTS评分中高危CML患者更多获益于二代TKI一线治疗的这一结论有助于指导临床治疗选择。
BCR-ABL转录本类型对治疗反应、结局和治疗选择的影响
除了疾病危险度评估外,还要评估患者初诊时的BCR-ABL转录本类型和水平,少见的BCR-ABL转录本有很多种。北京大学人民医院血液科曾对4750例CML患者的统计分析表明,只有不足2%患者携带少见BCR-ABL转录本类型,少见转录本类型多数是e19a2和e1a2(p230和p2190),超过98%患者携带常见转录本类型,如e13a2/e14a2(p210)。携带少见转录本类型e19a2和e1a2的患者采用一代TKI伊马替尼一线治疗,获得细胞遗传学反应和分子学反应的可能性较低,而且无事件生存和无疾病进展生存也较差,但如果采用二代TKI作为一线治疗时则获得治疗反应的患者比例增加。上述结果说明,只有很少患者出现少见转录本类型,e19a2和e1a2转录本类型采用伊马替尼一线治疗疗效不佳,这类患者更可能获益于二代TKI治疗(Br J Haematol. 2018;182(5):693-700)。
近年开始探索CML中的DNA组学改变,结果发现初诊和疾病进展时都可能存在DNA异常。英国的一项研究探索了初诊CML的伴随体细胞突变与治疗结局的关系,结果显示,初诊CML伴随体突变的发生率不足30%,1年内治疗失败、耐药和无治疗反应的患者和有治疗反应的患者比较发现,无治疗反应患者携带体突变的可能性更高,提示基线体突变可能与后续耐药相关。进一步分析还发现,体突变基因多与表观遗传学修饰相关,其中突变比例较高的基因有ASXL1、IKZF1、CREBBP、DNMT3A、KMT2D等。研究还发现,携带体突变CML患者与无体突变CML患者相比,一代TKI伊马替尼治疗无反应的可能性更高,无事件生存、无疾病进展生存以及CML相关生存也都有显著差异,多因素分析提示体细胞突变是独立影响预后因素。但是体突变CML患者如果采用二代TKI作为一线治疗,与无体突变CML患者相比,治疗反应和结局无显著差异,提示初诊时携带表观遗传学修饰相关基因体突变的CML患者,应用二代TKI治疗可以克服体突变带来的不良预后。
社会人口学因素
除了临床信息和分子遗传学信息可以预测患者治疗反应和结局外,社会人口学因素对患者治疗反应和结局也有预测作用,但常常被忽视。社会人口学因素主要包括性别、年龄、种族、职业收入、婚姻状况、教育水平以及健康医保覆盖情况,这些决定了患者的医疗可及性、诊断及时性以及患者诊断时的疾病状态、后续治疗选择以及治疗依从性、感情和家庭社会支持等,这些都会影响患者的整体治疗反应和结局。
英国研究发现,60岁以上和低收入CML患者的总体生存率较低。瑞典研究也发现,2002年到2012年期间的984例CML患者中,低收入、低教育水平、独居和高龄患者的生存更差,治疗选择也受上述因素影响。这二项研究结果均来自较为发达的欧洲国家,医保覆盖率很高,来自经济欠发达的巴西研究同样显示,低教育水平CML患者更不容更易获得细胞遗传学反应。
社会人口学因素对中国CML患者也有很大影响。我们对北京大学人民医院961例CML患者的社会人口学特征与治疗反应和结局的关系进行了分析,结果发现,1/3 CML患者的初诊原因是常规查体发现,1/3是因为其他疾病就诊发现,还有1/3是因为出现CML相关症状,如盗汗、体重下降、腹部肿块、饱胀感才诊断CML,分析证实低教育水平与患者因疾病症状就诊相关,换言之更多的低教育水平患者是因为疾病严重到相当程度才能确诊。进一步分析还发现,初诊时高疾病危险度相关因素包括男性、低教育水平和农村户籍;一线TKI选择与如下因素有关,年轻患者和高危患者更多选择二代TKI治疗,农村患者、伴合并症患者和低教育水平患者更多选择仿制药;低教育水平和高危患者有更多的药物转换;治疗反应和结局受如下因素影响,男性、年轻、未婚以及低教育水平患者的治疗反应较差,MMR和MR4.5获得率低,男性、未婚/离异丧偶以及低教育水平患者的结局较差,无治疗失败生存、无疾病进展生存和总生存更差(J Cancer Res Clin Oncol. 2021;10.1007)。这些结果均说明,社会经济地位与患者治疗反应和结局具有相关性。
疾病危险度联合社会人口学因素预测治疗反应和结局
通过上文阐述,已经明确疾病危险度和社会人口学因素均与治疗反应和结局相关,将这些因素联合有可能更好的预测患者治疗反应与结局。我们收集了北京大学人民医院1400余例CML患者的数据,通过多因素分析发现,与治疗反应相关的最重要的因素是教育水平、ELTS中高危、农村户籍、白细胞≥120×109/L、血红蛋白<115g/L和伊马替尼治疗,据此建立了新的治疗反应预测评分系统,将患者分为极低危、低危、中危、高危和极高危,结果发现不同危险度患者的治疗反应差异非常大,极高危患者的治疗反应不足20%,极低危患者的治疗反应超过80%,这种差异意味着极高危患者极有可能治疗失败,停药机会很低。与治疗结局相关的最重要的因素是教育水平、ELTS中高危、农村户籍、未婚/离异/丧偶、合并症和血红蛋白<115g/L,据此建立了新的结局预测评分系统,将患者分为极低危、低危、中危、高危和极高危,结果发现不同危险度患者的无治疗失败生存,无疾病进展生存以及总生存和CML相关生存都有非常显著的差异(待发表数据)。
通过上述评分系统,可以很好的对初诊CML患者做出危险度预判,目的是对高危患者加强管理,给予更积极的治疗、更严密的监测以及持续的继续教育,希望借此能够改善高危患者的治疗反应和治疗结局。
排版编辑:Mathilda