本文精选4篇在9月份发表的结直肠癌领域文献：
氟尿嘧啶/亚叶酸±帕尼单抗用于RAS野生型转移性结直肠癌维持治疗的疗效比较：随机PANAMA试验(AIO KRK 0212)[1]
PANAMA试验研究了帕尼单抗(Pmab)联合氟尿嘧啶/亚叶酸(FU/FA) 用于RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者维持治疗的疗效。经过6个周期的FOLFOX联合帕尼单抗一线诱导治疗后，获得疾病控制的患者（疾病稳定或部分缓解或完全缓解）被随机1：1分配至FU/FA联合Pmab组或FU/FA单药组进行维持治疗(图1)。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和毒性。
图1. 研究设计
248例患者被随机分配并接受FU/FA联合Pmab（n=125）或FU/FA（n=123）维持治疗。疗效分析结果显示，FU/FA联合Pmab用于维持治疗可显著改善患者的PFS（8.8个月vs. 5.7个月；HR：0.72；80%CI：0.60-0.85；P=0.014）(图A）。联合组的OS在数值上较单药组有延长趋势（28.7个月vs.25.7个月；HR：0.84；95%CI：0.60-1.18；P=0.32)(图B)，ORR显著增高（40.8% vs. 26.0%; OR, 1.96；95%CI: 1.14-3.36；P=0.02)。维持治疗期间最常见的≥3级不良事件为皮疹(7.2%)。FU/FA+Pmab组患者从诱导治疗开始的OS为31.5个月，FU/FA组的患者为28.4个月，未接受维持治疗的患者为18.1个月。
讨论部分中研究者对帕尼联合化疗组的OS仅在数值上延长，但未达到统计学显著性的原因进行了分析，发现除不成熟事件率及样本量原因外，与联合组相比，单纯化疗组再诱导治疗的比例和疗效更高可能是导致该结果的原因，也提示FU/FA加帕尼维持治疗后，诱导新的治疗线数而非再诱导可能是更有利的选择。
因此，在RAS WT mCRC患者中，FU/FA联合帕尼单抗用于维持治疗的PFS显著优于单纯FU/FA维持治疗。如果在FOLFOX+帕尼单抗诱导治疗后希望接受积极的维持治疗，FU/FA联合帕尼单抗似乎是最有利的选择。
小编说：
作为RAS/BRAF野生型mCRC的一线标准靶向治疗药物，抗EGFR单抗在维持治疗中的地位尚未达成共识，但近年多项研究给出了积极提示。II期MACRO2研究证实在接受 mFOLFOX 联合西妥昔单抗一线诱导治疗的 KRAS 野生型 mCRC 患者中，西妥昔单抗单药维持治疗非劣效于mFOLFOX联合西妥昔单抗持续治疗，初步证实西妥昔单抗可以作为KRAS野生型mCRC患者的维持治疗可选方案。II期VALENTINO研究证实帕尼单抗联合5-FU/LV用于维持治疗优于帕尼单抗单药，而PANAMA研究则证实帕尼单抗联合5-FU/LV优于5-FU/LV单药，均提示抗EGFR单抗联合氟尿嘧啶类药物用于维持治疗值得进一步探索。
由华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授发起的TJCC005研究证实了西妥昔单抗联合卡培他滨用于RAS野生型中国mCRC患者维持治疗的可行性。而由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头的国内多中心III期C-CLASSIC研究，将进一步探索西妥昔单抗联合卡培他滨对比西妥昔单抗单药用于RAS/BRAF野生型mCRC维持治疗的疗效，目前研究正在入组中，期待为中国RAS/BRAF野生型患者维持治疗选择提供更确切的依据。
不可切除的转移性结直肠癌一线治疗后ctDNA的基因组时间异质性[2]
随着分子诊断技术的不断发展，ctDNA检测越来越多地应用于结直肠癌患者的临床管理。然而，患者在治疗过程中ctDNA的基因组异质性及其对临床结果的影响仍然存在许多未知。
我国中山大学肿瘤防治中心进行的这项前瞻性队列研究(NCT04228614)，纳入171例接受一线治疗的不可切除mCRC患者，在基线及每6-8周一次的肿瘤评估时连续前瞻性采集血液样本，直至疾病进展或末次随访。
63例患者的配对基线组织和血浆样本中，组织学检测RAS突变率为46%（29/63），ctDNA检测突变率为47.6%（30/63）；组织学和ctDNA检测出BRAFV600E突变率分别为9.5%和7.9%。血浆与组织的RAS/BRAFV600E状态具有良好的一致性(81.0%，51/63)(图2、3)。一线治疗一段时间后（基线至最后一次液体活检的中位时间为4.67个月），ctDNA检测结果提示RAS突变患者中有42.6%(26/61)显示RAS突变清除，BRAF突变患者中50.0%(5/10)显示BRAF突变清除，而3.6%(3/84)和0.7%(1/135)患者分别出现新的RAS或BRAF突变(图4)。血浆RAS/BRAF清除患者的PFS和OS与RAS/BRAF野生型患者相似，其临床结局远优于RAS/BRAF突变型患者。获得新RAS/BRAF突变的患者与维持RAS/BRAF突变的患者预后相似，PFS和OS短于持续RAS/BRAF野生型的患者(图5)。
图5. RAS突变状态变化对PFS和OS的影响
该研究揭示了mCRC的基因组时间动力学和异质性，并提供了确凿的证据支持使用ctDNA来准确监测体细胞突变谱的动态变化，从而有效指导临床治疗选择以改善mCRC患者的预后。
小编说：
利用ctDNA动态监测mCRC患者基因突变谱变化，有利于实现更为精准化的全程管理，也为包括抗EGFR单抗在内的靶向药物的科学使用提供了确切依据，例如今年ASCO上公布的CHRONOS研究，根据ctDNA监测RAS突变情况从而指导抗EGFR单抗用于再挑战，结果提示经过对RAS状态的筛选，近三分之一的患者在再挑战治疗中获得进一步客观缓解，ctDNA在抗EGFR单抗使用中的指导作用可见一斑。此外，陈功教授及彭俊杰教授等最近发表的一项前瞻性、观察性多中心研究[3]表明连续监测ctDNA可以反映MRD的存在，并在影像学结果之前识别疾病复发，早在术后3-7天评估ctDNA，可促进II/III期CRC患者术后管理的风险分层和决策。因此，ctDNA无论是在早期还是转移性肠癌治疗中都具有非常重要的提示与指导作用。
CEA升高是mCRC患者一线诱导治疗后疾病进展的标志物：TRIBE和TRIBE2研究的汇总分析[4]
在mCRC中，CEA与影像学一起用于监测全身治疗的反应。诱导治疗结束后倘若肿瘤退缩没有重大改善，如果存在生物标志物能够预测有无疾病进展(PD)，就可能避免对患者进行CT扫描。
此研究汇总了TRIBE和TRIBE2研究中基线CEA≥10ng/mL的患者数据，目的是确定诱导治疗结束后能够预测PD时CEA所需要的较最低值增加百分比的阈值。
研究共纳入434例患者的1178个配对CEA和影像学评估结果。根据ROC分析确定最佳临界值，结果显示CEA较最低值至少增加120%才能有效区分有无PD，灵敏度为74%，特异性为78%(图6)。影像学评估为非PD者可被CEA检测出的概率为92%（NPV，negative predictive value），通过CEA检测可以避免67%的CT扫描(表1)。然而，在26%的影像学评估为PD的病例中，CEA增加120%不能有效检测到PD。为了解决该问题，研究者选择了不同的临床相关CEA临界值进行比较，评价所选临界值的预测性能。若使用基于最佳灵敏度决定的临界值，即CEA从最低值增加的任意值作为阈值，则灵敏度增长至93%，且仅在7%的病例中未检测到影像学PD，但特异性降低至35%，PPV(positive predictive value)较低(28%vs 48%)，可避免29%的患者进行CT扫描(表1)。
图6. 使用ROC分析确定的CEA临界值（图a和b）和最大化灵敏度的CEA临界值（图c和d）预测和观察到的缓解
表1. 通过CEA水平较最低值的不同百分比改变预测疾病进展
因此，在基线CEA≥10 ng/mL的mCRC中，CEA值能准确预测在一线诱导治疗结束后有无PD。 在诱导治疗结束后，CEA较最低值增加至少120%能够以最高的灵敏度和特异性以及极高的NPV预测疾病控制状态（PDvs非PD），并可在约70%的病例中避免影像学检查。因此，该阈值可用于大多数在诱导化疗结束后不适合进行转移灶切除的患者的随访，从而避免影像学评估。使用CEA的任意升高作为临界值可进一步增加检出灵敏度，但同时会降低特异性。包括ctDNA在内的多种新型肿瘤监测方法目前都在研究中[5-6] ，以期正确评估其在患者治疗途径中的附加价值及其成本效益，但在转化为临床实践之前仍需对目前数据进行确认。
肿瘤内CMS异质性影响局限性结肠癌患者的预后[7]
共有分子亚型(CMS)代表了对结肠癌肿瘤间异质性认识的重大进展，肿瘤内异质性(ITH)是细化预后和了解治疗耐药的新前沿。此研究主要解读了结肠癌的转录组学ITH，并了解其潜在的预后意义。
实验使用加权计算机模拟病理学(WISP)算法，对来自PETACC8试验的1,779份肿瘤标本和155个结肠癌细胞系的转录组谱进行去卷积(图7)，作为4个CMS的加权和。将最多三种CMS亚型的组合分配到每个肿瘤和细胞系，阈值高于20%。
图7. 基于WISP去卷积算法，PETACC8试验中1,779份样本的样本内CMS异质性
超过55%的肿瘤对应至少两种CMS，显示结肠癌中普遍存在ITH。值得注意的是，ITH与较短的无病生存期 (DFS) （HR：1.34，95% CI：1.12-1.59）和OS（HR：1.40，95%CI：1.14-1.71）相关。此外，该研究发现了与预后不佳相关的CMS特定组合。在多变量分析中，ITH代表了T分期和N分期以外可解释DFS差异的第三个参数。在细胞水平上，结合WISP和单细胞转录组学分析发现，大多数结肠癌细胞系可归为不同CMS的细胞混合，表明ITH可能对应结肠癌细胞不同的功能状态。
综上，本研究表明基于CMS的转录组ITH在结肠癌中常见，并影响其预后。基于CMS的转录组ITH可能对应结肠癌细胞不同的功能状态，表明CMS相关细胞群之间的可塑性。在个体化医疗的背景下，转录组ITH有值得进一步研究的前景。
小编说：
CMS定义了CRC分子和临床上不同的亚组，并代表了生物标志物分析中一个新的分层框架。有研究[8]对RAS、BRAF突变在CMS组内的预后价值进行分析，结果显示BRAFV600E突变的MSS肿瘤在CMS1型中富集并与转移性疾病相关，导致该亚型的不良预后。KRAS突变与上皮性(CMS2/CMS3)MSS肿瘤的不良结局相关。通过合并分析CMS与KRAS和BRAFV600E突变，可进一步探索亚型特异性与CRC预后的相关性。
本期关键信息总结：
mCRC维持治疗中，FU/FA联合抗EGFR单抗优于FU/FA单药治疗
ctDNA的基因组时间异质性可准确捕获动态体细胞突变谱和预测mCRC患者的预后
CEA升高是转移性结直肠癌患者一线诱导治疗后疾病进展的标志物
肿瘤内CMS异质性影响局限性结肠癌患者的预后
1. Modest et al Panitumumab Plus Fluorouracil and Folinic Acid Versus Fluorouracil and Folinic Acid Alone as Maintenance Therapy in RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized PANAMA Trial (AIO KRK 0212). J Clin Oncol. 2021；JCO2101332
2. Wang F, et al. Genomic temporal heterogeneity of circulating tumour DNA in unresectable metastatic colorectal cancer under first-line treatment. Gut 2021;0:1–10.
3.Chen G, Peng J, Xiao Q, et al. Postoperative circulating tumor DNA as markers of recurrence risk in stages II to III colorectal cancer. J Hematol Oncol 2021;14:80.
4. Moretto R et al. CEA increase as a marker of disease progression after first-line induction therapy in metastatic colorectal cancer patients. A pooled analysis of TRIBE and TRIBE2 studies. Br J Cancer. 2021 Sep;125(6):839-845
5. Osumi H, Shinozaki E, Yamaguchi K, et al. Early change in circulating tumor DNA as a potential predictor of response to chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Sci Rep 2019;9:17358.
6. 23 Tie J, Kinde I, Wang Y, et al. Circulating tumor DNA as an early marker of therapeutic response in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2015;26:1715–22.
7. Marisa L et al. Intratumor CMS Heterogeneity Impacts Patient Prognosis in Localized Colon Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Sep 1;27(17):4768-4780.
8. Smeby J, Sveen A, Merok MA, Danielsen SA, Eilertsen IA, GurenMG, et al. CMSdependent prognostic impact of KRAS and BRAFV600E mutations in primary colorectal cancer. Ann Oncol 2018;29:1227–34.
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