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QUAZAR® AML-001研究解读 ——全球首个AML维持治疗口服药物Azacitadine显著改善OS，RFS，及预后因素分析

2021年10月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年9月1日，美国食品药品管理局（FDA）批准百时美施贵宝Onureg（阿扎胞苷300mg片剂，CC-486）用于继续治疗经强化诱导化疗后首次获得完全缓解（CR）或CR伴不完全血细胞计数恢复（CRi）且无法完成强化治疗的急性髓系白血病（AML）成人患者。Onureg是FDA批准的第一种且也是唯一一种针对AML缓解患者的维持治疗方法，是一种口服去甲基化药物，可整合到DNA和RNA中。主要作用机制是DNA的甲基化不足，以及对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性。低甲基化可能会恢复对细胞分化和增殖至关重要的基因的正常功能。此次获批是基于关键性的3期QUAZAR® AML-001研究结果，与安慰剂相比，使用Onureg治疗使该研究的主要终点--总生存期（OS）提高了近10个月，具有统计学意义和临床意义。同时该研究还继续对影响OS和RFS的其他因素进行了单变量和多变量分析，调查了强化化疗缓解后AML患者的预后因素。今天我们就一起来学习这项先后发表在《NEJM》和《JCO》的重磅研究。

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研究背景

AML的治疗方案始终以蒽环类和阿糖胞苷组成的强化化疗方案（也称“3+7”方案）为基础。该方案能够使患者完全缓解率达到70%~80%，且高危患者联合大剂量阿糖胞苷或干细胞移植可获得约50%的长期生存率。但老年AML患者接受“3+7”方案治疗后预后较差，完全缓解率仅为50%~60%，2年生存率约为15%~20%。因此对于高复发、总生存较差的老年AML，尤其对于不适合强化化疗的老年AML，寻找新的治疗方法是亟需的。

研究方法

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验。Azacitadine（阿扎胞苷，CC-486，一种与注射用阿扎胞苷生物等效的去甲基化药物）的口服制剂，作为强化化疗后首次缓解的AML患者的维持治疗。入组55岁及以上的患者，在强化化疗后完全缓解（CR）或CR伴不完全血细胞计数恢复（CRi），并且不是造血干细胞移植的候选者，被随机分配接受 CC-486（300mg）组或安慰剂组，每天口服一次，连续口服14天，每28天为一个周期。主要研究终点是总生存（OS），次要研究终点包括无复发生存（RFS）和健康相关的生活质量评估。入组患者的基线情况见表1。

口服阿扎胞苷患者基线_NEJM20211013234833.png

表1 入组患者的基线情况

在单变量分析后，又在根据基线(Baseline，BL)特征定义的患者亚组中，进行多变量分析以确定QUAZAR AML-001中独立预测OS和RFS的BL特征，并评估校正BL因素后，口服CC-486与安慰剂对生存期的治疗（Tx）影响。在随后的研究中，研究者使用Cox比例风险模型，调查了基线年龄、性别、ECOG评分、诊断时细胞遗传学风险、既往有无MDS（骨髓增生异常综合征）病史、地理区域、诱导后CR或Cri的状态、MRD状态、接受巩固治疗、巩固周期数、血小板计数和中性粒细胞计数等变量，在逐步增加的多变量分析中，如果P≤0.25，则在Cox模型中选择随机Tx和BL变量，每加入一个变量后，如果P≤0.15，评价变量对模型中其他协变量的影响并保留在模型中。

研究结果

安全性

共有472名患者接受了随机化，238名被分配到CC-486组，234名被分配到安慰剂组。中位年龄为68岁（范围，55~86）。从随机化开始的中位OS，CC-486组较安慰剂组显著延长，分别为24.7个月 vs 14.8个月，（P<0.001）。中位RFS在CC-486组也显著延长，CC-486组与安慰剂组相比，分别为 10.2个月 vs 4.8个月，（P<0.001）。 CC-486组在OS和RFS方面的获益是表现在根据基线特征定义的大多数亚组中的。两组生存曲线比较见图1。

口服阿扎胞苷疗效_NEJM20211013235028.jpg

图1 CC-486组和安慰剂组的生存曲线比较

安全性

两组最常见的不良事件均为1级或2级胃肠道事件。常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少症（CC-486组和安慰剂组分别有41%的患者和24%的患者），以及血小板减少症（分别为22%和21%）。在CC-486治疗期间，患者整体健康相关的生活质量都能得以保证。两组安全性数据见表2。

口服阿扎胞苷安全性数据_NEJM20211013235226.jpg

表2 CC-486组和安慰剂组的不良事件比较

因此，与安慰剂相比，CC-486维持治疗显著延长强化化疗缓解后老年AML患者的OS和RFS，且不良反应主要是胃肠道症状和中性粒细胞减少症，在整个治疗过程CC-486中患者整体生活质量都能得以保证。（该研究由 Celgene 支持；QUAZAR AML-001 ClinicalTrials.gov 编号NCT01757535。）

预后因素分析

在控制基线特征后，与安慰剂相比，口服CC-486治疗仍然是OS(HR 0.70)和RFS(HR 0.57)改善的显著独立预后因素。MRD状态、细胞遗传学风险和患者年龄也是OS和RFS的独立预后因素。诱导治疗后的缓解(CR vs CRi)和基线中性粒细胞计数可预测OS，但不能预测RFS。而既往MDS病史、基线时的CR/CRi和巩固治疗周期数仅可预测RFS。与安慰剂相比，口服CC-486治疗使死亡风险降低了30%，复发风险降低了43%，且与基线特征无关。诊断时的细胞遗传学风险、MRD状态和患者年龄也可独立预测生存结局。预后因素分析见表3。

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表3 强化化疗缓解后AML患者预后因素的多变量分析

讨论

CC-486维持治疗显著延长了在有或没有巩固治疗的强化化疗后缓解的老年AML患者的OS和RFS，与接受安慰剂的患者14.8个月（95% CI：11.7~17.6）相比，接受CC-486的患者从随机化时间开始的中位OS大于两年，为24.7个月（95% CI：18.7~30.5）（危险比[HR]：0.69，95% CI：0.55~0.86；P=0.0009）。根据年龄、性别、细胞遗传学风险、对诱导化疗的初始反应、是否接受巩固治疗、可测量的微小残留病（MRD）水平等的大多数亚组中，CC-486都显示出了明显的获益。CC-486 的中位RFS是安慰剂的两倍多，这可能解释了CC-486 在OS获得优势的原因。另外，很重要的是，注射用阿扎胞苷维持治疗已在其他试验中进行了研究，包括英国国家癌症研究所AML16试验，包括了AML或高危骨髓增生异常综合征患者，但那次试验和本次试验之间的重要区别是AML16研究中注射用阿扎胞苷维持治疗，和经过巩固治疗后但没有维持治疗的患者相比，注射用阿扎胞苷维持治疗在MRD水平上没有获得生存获益，而在RFS方面获益。相比之下，在本次试验中，无论是否接受巩固治疗，CC-486显示了MRD水平和OS的明显获益。另外，CC-486口服给药也可以提高患者的依从性，并且比注射用药可以使用的时间更长，可以获得更长时间的维持治疗。尽管CC-486的不良事件安全可控，但其对老年AML患者更长期的不良反应仍需要持续观察。

参考文献

1.Andrew H. Wei，et al. Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First Remission. N Engl J Med 2020; 383: 2526-37.

2.Gail J. Roboz, Andrew H. Wei，et al. Prognostic factors of overall (OS) and relapse-free survival (RFS) for patients with acute myeloid leukemia (AML) in remission after intensive chemotherapy (IC): Multivariate analyses from the QUAZAR AML-001 trial of oral azacitidine (Oral-AZA). Journal of Clinical Oncology 39, no. 15, May 28, 2021; 7014-7014.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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2021年10月17日

洪佳敏

杭州市中医院 | 肿瘤内科

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