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【JCO】进展期肿瘤患者的胚系基因改变检测对指导治疗具有重要意义

2021年06月28日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

肿瘤精准治疗是目前最先进的肿瘤治疗理念,此理念指导下开发的精确肿瘤学知识库(OncoKB、CIViC等),主要为可靶向的体突变提供临床证据,并根据生物学数据对突变和/或基因进行分层,作为预测药物反应的标志物。虽然胚系基因改变的致癌风险早已确立,但据此指导治疗的实践却很少。Journal of Clinical Oncology (JCO)近日发表的这项研究通过对多个胚系基因的前瞻性评估并据此指导复发转移肿瘤患者的治疗选择,最后得出的结论是,复发转移肿瘤患者采用胚系多基因检测是合理的,对指导治疗具有积极意义。

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研究背景

进展期肿瘤患者的肿瘤突变谱检测越来越广泛,拟发现可靶向的体突变以指导全身治疗。最近,美国国家癌症研究所的“分子分析指导治疗选择”研究证明,通过大规模测序确定可靶向的体突变并据此指导进展期肿瘤靶向治疗具有可行性。

历史上,早期癌症更着重于胚系基因检测,目的是识别癌症易感综合征,通过手术、化学预防和加强癌症监测降低患者患癌风险。2014年,FDA批准首个聚(ADP-核糖)聚合酶1/2抑制剂(PARPi)治疗BRCA1/2胚系改变的进展期卵巢癌,此后又陆续批准了多个其他癌症易感基因致病性胚系改变的治疗药物。多基因检测和全外显子分析进一步证明,致病性胚系改变在肿瘤患者中相当常见。胰腺癌分析显示,约17%进展期患者携带癌症易感基因的致病性(P)或可能致病性(LP)胚系突变,其中55%不符合临床指南推荐的基因检测标准。

目前临床实践指南已将胚系分析纳入更广泛的癌症人群民,NCCN也支持所有卵巢癌、胰腺癌、进展期前列腺癌和转移性乳腺癌进行通用胚系分析,所有结直肠癌和子宫内膜癌进行Lynch综合征(LS)标记物检测。

研究方法

肿瘤患者同意接受胚系癌症易感基因分析(2015~2019)。携带胚系LP/P改变的患者,采用精确肿瘤学知识库进行分类。复发转移性肿瘤患者接受胚系基因型指导的治疗。

研究结果

11947例患者罹患超过50种恶性肿瘤,17%(n=2037)携带胚系LP/P突变,根据肿瘤学知识库分类,9%(n=1042)携带有治疗意义的LP/P突变(1级4% ,3B级4%,4级<1%)。BRCA1 /2突变占可治疗改变的42%,其次是CHEK2(13%)、ATM(12%)、错配修复基因(11%)和PALB2(5%)(图1)。

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图1 根据OncoKB分类,具有治疗作用的胚系突变发生率。(A)第一排,携带具有治疗作用的LP/P胚系改变的患者(蓝色)。第二排,具有治疗作用的胚系改变构成:1级MSI-H(浅绿色)。(B和C),癌症类型和基因的最高OncoKB证据水平(显示28种癌症)

对9079例复发转移肿瘤进行评估发现,8%(n=710)携带1级或3B级LP/P突变,3.2% (n=289)接受了胚系基因型指导的治疗,61%的1级和18%的3B级转移性肿瘤患者接受了胚系基因型指导的治疗,54% BRCA1/2突变、75%错配修复基因改变、43% PALB2突变、35% RAD51C/D突变、24% BRIP1突变和19% ATM突变患者接受了胚系基因型指导的治疗(图2)。接受PARPi治疗的BRCA1/2患者中,45%(84/188)是乳腺癌或卵巢癌以外的肿瘤,药物是在研究条件下使用。

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图2 接受胚系基因型指导治疗的进展期肿瘤患者。(A)710例携带1级和3B级LP/P胚系突变的复发转移肿瘤患者以及根据OncoKB证据水平接受胚系基因型指导治疗的患者百分比。(B)348例携带BRCA1或BRCA2 LP/P胚系改变的进展期肿瘤患者以及根据肿瘤类型和OncoKB证据水平接受PARPi治疗患者的百分比。另有31例进展期肿瘤患者携带LP/P BRCA1/2胚系改变但未接受PARPi治疗

讨论

本研究强调了胚系序列分析在进展期肿瘤治疗决策中的应用。复发转移肿瘤患者中,8%携带可靶向治疗的OncoKB 1级或3B级胚系改变,3.2%转移性肿瘤患者接受了胚系基因型指导的治疗。随着时间推移,新疗法研发或现有药物获批治疗其他类型肿瘤,接受胚系指导治疗的患者将会不断增加。目前正在对早期肿瘤患者进行胚系指导的治疗评估,未来会有越来越多的患者发现潜在可靶向的胚系改变并接受基因型指导的治疗。

本研究表明,进展期肿瘤胚系分析可以确定新的、既往未被认识的、基因组指导的治疗机会。例如,虽然PALB2胚系改变与胰腺癌和乳腺癌易感性增加有关,但47%接受PARPI治疗的LP/P PALB2胚系突变患者患有其他癌症,包括前列腺癌、卵巢癌和原发灶不明肿瘤。超过一半的LP/P胚系突变患者不符合基因检测的临床标准,患者可能会因此而丢掉接受胚系改变指导治疗的机会。本研究中,80% PALB2携带者并不知道携带可遗传的和可靶向的遗传学改变。

由于致病性胚系改变对进展期肿瘤患者的治疗可能有重要意义,因此在该患者群体中采用含有可靶向治疗的1级和3B级基因的多基因分析具有合理性。另外对4级基因需要进一步研究,以确定在需要全身治疗的进展期肿瘤患者中检测这些基因的获益。

本研究是首个采用精确肿瘤学知识库OncoKB对胚系基因改变进行分类的研究。本研究包含了DNA MMR基因的胚系改变和LS诊断,因为FDA已批准帕博利珠单抗治疗MSI-H或dMMR肿瘤,LS虽预示MSI-H或dMMR肿瘤的发生,但并非所有LS基因的LP/P突变患者都患有MSI-H肿瘤。因此进展期肿瘤如果携带MMR基因胚系改变,应用检查点抑制剂治疗前必需进行肿瘤MSI/dMMR检测。

Lynch综合征患者基因型和表型的区别强调了整合肿瘤和胚系基因组信息的重要性,以及充分理解致病性胚系突变的临床意义。需要进一步研究确定单独胚系突变是否足以诱导患者对胚系基因型指导的治疗出现治疗反应,或者肿瘤是否由与该突变无关的途径驱动,如肿瘤并无双等位基因失活和/或相关突变特征时。这对HRR基因尤其重要,因其是肿瘤患者最常见的胚系改变。但本研究并未评估治疗反应以及可能的预测治疗反应的体突变标志物。

某些HRR基因胚系改变的预测作用仍有争议。尽管在多种类型癌症中都已证明PARPIs对BRCA相关癌症的治疗作用,但PARPIs对其他HRR基因改变肿瘤的治疗作用并不突出。例如,由于奥拉帕利的获批,CHEK2和ATM改变在转移性前列腺癌中被列为1级改变,在其他癌症类型中被列为3B级改变,但在其他关于进展期前列腺癌和乳腺癌研究中,因ATM和CHEK2改变而采用PARPI治疗并未观察到治疗反应。因此未来需要将胚系改变基因纳入OncoKBs分类模式,并根据特定癌症类型的研究结果对证据级别进行仔细的重新评估。

本研究证明,胚系遗传学分析对肿瘤患者的治疗具有重要意义,甚至超过了早期肿瘤的降低风险治疗策略。随着具有预测药物反应作用的胚系基因改变数量不断增加,以及评估胚系基因型指导治疗的篮子研究的增加,应该考虑对复发转移患者进行评估以确定可靶向的胚系改变。基于本研究发现,采用包含BRCA1/2和其他HRR基因以及MMR基因的多基因检测,对于复发转移肿瘤患者是合理的选择。需要进一步将可靶向治疗的且不断在增多的胚系改变进行标准化分类,同时还要明确胚系指导的治疗对早期肿瘤患者的影响。

参考文献

Stadler ZK, Maio A, Chakravarty D, et al. Therapeutic Implications of Germline Testing in Patients With Advanced Cancers [published online ahead of print, 2021 Jun 16]. J Clin Oncol. 2021; JCO2003661. doi:10.1200/JCO.20.03661


责任编辑:肿瘤资讯-Jo
排版编辑:肿瘤资讯-亚楠

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评论
2021年10月08日
郭飞
丰城矿务局总医院 | 外科
本文分析不错,值得学习并分享一下
2021年08月19日
黄一琦
苏州大学附属第一医院 | 消化内科
内容新颖,文章很好
2021年07月27日
向明
泸溪县人民医院 | 肿瘤内科
胚系遗传学分析对肿瘤患者的治疗具有重要意义,甚至超过了早期肿瘤的降低风险治疗策略