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十邑论坛第331期丨转移性结直肠癌一线治疗：BREAKWATER与COMMIT研究的价值与启示

01月29日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2026年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO）研究。本期【十邑论坛】由三明市第二医院的杨兰芳教授进行分享，内容源自约翰·霍普金斯大学Eric Christenson教授带来的关于BREAKWATER研究与COMMIT研究的深度解析。本次内容旨在探讨在BRAF V600E突变及错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定性（MSI-H）型转移性结直肠癌的一线治疗中，化疗联合免疫或靶向治疗的最新进展、临床获益及潜在风险，为临床医生在复杂多变的治疗决策中提供科学依据。

杨兰芳解读

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杨兰芳

主治医师、医学硕士

三明市第二医院肿瘤科主治医师

BRAF V600E突变型结直肠癌一线联合方案的新选择

针对BRAF V600E突变型转移性结直肠癌，寻找高效的一线治疗方案一直是临床研究的重点。BREAKWATER研究为此提供了关键数据，研究结果显示，在FOLFIRI方案中加入恩考芬尼联合西妥昔单抗后，患者的客观缓解率（ORR）从39%提升至64%。此外，缓解持续时间≥6个月的患者比例也显著改善，从34%升至57%。尽管中位总生存期（OS）尚未达到统计学显著性，但风险比（HR）为0.49，呈现出明确的获益趋势。在安全性方面，联合方案组与对照组的严重治疗相关不良反应发生率相当，分别为37%和39%，表明该方案并未显著增加化疗的安全性风险。

该方案与目前标准治疗方案的契合度值得深思。首先，恩考芬尼联合西妥昔单抗及FOLFIRI方案是否优于传统的FOLFIRI联合或不联合贝伐珠单抗方案？答案几乎是肯定的。自去年ASCO GI公布BREAKWATER研究其他研究组数据以来，临床实践已在发生改变，至少我个人没有将单纯的化疗联合或不联合贝伐珠单抗作为唯一的选择了。目前真正的关键问题在于：恩考芬尼联合西妥昔单抗联合FOLFIRI方案能否作为恩考芬尼联合西妥昔单抗联合FOLFOX方案的可替代方案用于一线治疗？

从BREAKWATER研究各研究组的组内对比数据来看，这一结论具有很高的可能性。数据显示，对照组的表现相当接近，而恩考芬尼联合西妥昔单抗及FOLFIRI组与联合FOLFOX组相比，ORR几乎一致（64% vs 66%）。且与单纯化疗相比，两组的总生存期风险比均为0.49。虽然由于FOLFIRI组随访时间较短且患者数量较少，导致其置信区间比FOLFOX组更宽，但两者的疗效潜力已初步显现出高度的对等性。

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然而，FOLFOX方案的局限性在于长期使用奥沙利铂会导致神经病变，且这种神经病变已成为剂量限制性毒性。在BREAKWATER研究中，恩考芬尼联合化疗组的3/4级周围神经病变发生率较单纯标准治疗组增加了一倍以上。鉴于FOLFIRI方案在长期毒性管理方面的潜在优势，特别是能够避免严重的神经毒性对患者生活质量的影响，对于存在奥沙利铂绝对或相对禁忌或已有神经病变的患者，该方案值得作为一线治疗方案纳入考量。从长期来看，FOLFIRI最终可能被证实是恩考芬尼联合西妥昔单抗更优的一线联合搭档。

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dMMR型结直肠癌：化疗联合免疫治疗的价值重估

dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌领域，NRG-SWOG COMMIT研究探讨了阿替利珠单抗单药对比FOLFOX联合贝伐珠单抗及阿替利珠单抗（三联方案）的疗效。结果表明，包含化疗的联合治疗组中位无进展生存期（PFS）实现了显著改善，从单药组的5.3个月延长至24.5个月。然而，令人关注的是，这种PFS的获益并未转化为总生存获益，24个月的总生存率在两组中基本完全重叠，均为67%。更为严峻的挑战来自毒性反应的显著增加。在COMMIT研究中，联合化疗后的3级以上不良事件发生率几乎翻倍，从44%升至83%。更值得关注的是，联合治疗组出现了4例治疗相关死亡（5级不良反应）。

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接下来，阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合FOLFOX及贝伐珠单抗方案是否优于阿替利珠单抗单药？这一结论可能仅在极少数特定患者中成立。而阿替利珠单抗单药本身是否是该领域理想的一线方案，答案同样是仅适用于特定群体。对于大多数dMMR型结直肠癌患者，当下的问题在于：阿替利珠单抗联合FOLFOX及贝伐珠单抗，能否作为伊匹木单抗联合纳武利尤单抗（双免疫方案）的可行替代方案？

目前而言，答案可能是否定的。在确定最佳方案前，我们仍需等待双免疫方案的OS数据。近期公布的CheckMate 8HW研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗较纳武利尤单抗治疗患者的1年PFS率提升了约14%，且获益可维持至36个月。COMMIT研究中，化疗的加入虽也使PFS较阿替利珠单抗单药显著改善，但两项研究的单药对照组表现差异巨大：阿替利珠单抗组曲线下降较快，而纳武利尤单抗组则平缓得多。这种差异可能源于患者选择或者其他因素。

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在OS方面，CheckMate 8HW研究的OS数据尚未公布，而COMMIT研究的联合治疗组并未展现获益。尽管其初期生存曲线有一定分离，但10个月后两组曲线完全重叠，24个月总生存率均为67%。

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安全性方面，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗表现出更优的特征，严重治疗相关不良事件发生率为18%，且多为可预期的免疫相关反应。而COMMIT研究中，联合化疗后的3级以上不良事件率高达83%，并出现了4例治疗相关死亡（占比9.8%），新增毒性主要是化疗相关的血细胞减少、胃肠道毒性和感觉神经病变。

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那么，阿替利珠单抗联合FOLFOX及贝伐珠单抗方案能否作为双免方案的替代选择？虽然化疗的加入在COMMIT研究中带来了PFS改善，但以显著增加的毒性为代价且未转化为OS获益，因此对于体能状态良好的dMMR型患者，我个人的一线治疗选择仍是双免方案。在此，我们也期待伊匹木单抗联合纳武利尤单抗方案的成熟生存数据，更好地指导临床。

核心要点小结

1、对于BRAF突变型转移性结直肠癌且对奥沙利铂存在禁忌的患者，恩考芬尼联合西妥昔单抗及FOLFIRI方案值得立即纳入考量。

2、FOLFIRI可能成为恩考芬尼联合西妥昔单抗更优的一线联合搭档。但全面推广前仍需等待更成熟的生存数据。

3、对于dMMR型肠癌患者，FOLFOX联合贝伐珠单抗及阿替利珠单抗方案仅适用于特定患者，由于缺乏总生存获益，其广泛应用价值受到限制。

责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong

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