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【Lancet oncology】阿卡替尼、维奈克拉联合奥比妥珠单抗一线治疗慢性淋巴细胞白血病

2021年09月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BTK抑制剂单药治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）取得了良好的疗效，但BTK抑制剂单药治疗CLL需要患者长程不间断服药，且很难使患者取得深度缓解。长期的服药过程当中患者会出现耐药，并会出现各种不良反应，且高昂的治疗费用也是需要考虑的重要问题。在BTK抑制剂的基础上添加BCL2抑制剂有望进一步提高疗效，部分患者可以在取得骨髓微小残留病（MRD）阴性的前提下停止用药，为CLL的治疗提供一种固定治疗时长的治疗模式。在此基础上添加CD20抗体有望进一步提高治疗的疗效，来自Dana-Faber研究所的Matthew S Davids开展了一项研究者发起的II期临床研究，探索了阿卡替尼、维奈克拉联合奥比妥珠单抗三药联合一线治疗慢性淋巴细胞白血病的疗效和安全性，文章近期发表在最新的Lancet Oncology杂志上，现整理如下，以供学习。

研究背景

BTK抑制剂和BCL2抑制剂的应用是CLL领域革命性的突破。BTK抑制剂可以使患者取得持久的缓解，但需要长疗程持续用药，治疗期间部分患者会出现心血管和出血等不良反应，并且价格非常昂贵。BCL2抑制剂维奈克拉联合CD20抗体可以提供一种固定治疗时长的治疗模式，但对于TP53异常的患者或者IGHV非突变的患者，效果依然不佳。

临床前期的研究表明，BTK和BCL2抑制剂具有协同杀伤CLL的作用。伊布替尼联合维奈克拉可以使CLL患者取得深度的缓解，尽管如此，伊布替尼相关的房颤、感染、中性粒细胞减少以及高血压依然存在。二代BTK抑制剂阿卡替尼与伊布替尼相比具有更高的选择性，具有更少的不良反应。与伊布替尼不同的是，阿卡替尼与维奈克拉联用时不增加维奈克拉的暴露，提示阿卡替尼联合维奈克拉可能可以在取得相同疗效的基础上产生更少的不良反应。

在BTK和BCL2抑制剂两药联合的基础上添加奥比妥珠单抗能否能够进一步增加疗效尚不清楚，ELEVATE-TN的研究的数据表明，在阿卡替尼的基础上添加奥比妥珠单抗可能可以改善患者的无进展生存（PFS）。已有临床试验探索了包含伊布替尼、维奈克拉和奥比妥珠单抗的三药联合的固定治疗时长的方案在CLL一线治疗中的价值，但伊布替尼的相关的不良反应可能会限制其在老年或者是合并症较多的患者中的应用。Matthew S Davids开展了一项临床试验，研究了阿卡替尼、维奈克拉和奥比妥珠单抗的三药联合的固定治疗时长的方案在CLL一线治疗中的疗效和安全性，研究发表在最新一期的Lancet oncology杂志上。

研究方法

该研究为单臂、开放标签、研究者发起的II期临床研究，入组初治的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤患者。入组患者先接受1个疗程的阿卡替尼治疗（100mg bid），从第2疗程开始使用奥比妥珠单抗治疗，用药时间点分布为d1（100mg）、d2（900mg）、d8（1000mg）、d15（1000mg）。第3-7疗程的奥比妥珠单抗的用药方案为每疗程第一天用药一次，每次剂量为1000mg（共计用药6个疗程）。第4个疗程开始维奈克拉剂量爬坡，依次从20mg、50mg、100mg、200mg直至最终剂量400mg。患者持续使用阿卡替尼与维奈克拉，如第16疗程开始时取得CR并获得骨髓MRD阴性，患者可以选择停药或者继续服药，第25疗程开始前再次评估如取得CR并获得骨髓MRD阴性（2019年7月16日后仅需骨髓MRD阴性）患者择可以选择停药。研究的主要研究终点为16疗程开始时骨髓MRD阴性率。

研究结果

在2018年8月至2019年5月之间，研究入组37例患者，中位年龄63岁，73%的患者为IGHV非突变的患者，27%的患者具有TP53异常。所有的患者均接受了一个剂量的全部研究药物的治疗。37例患者当中，36名患者可以在第8、16和25个疗程接受评估，截止2021年5月11日，中位随访27.6个月，所有患者均完成了第25个疗程时的疾病评估。没有患者出现临床进展，所有患者均健在。

在第16个疗程开始时，38%的患者同时取得了CR和骨髓MRD阴性，这一比例低于预先设定的假设（60%）。第8个疗程开始时，CR且骨髓MRD阴性的比例为14%，这一比例上升到第16个疗程开始时的38%，25疗程开始时这一比例保持不变。所有患者均取得了缓解，缓解的深度随着时间的延长而增加。最佳的完全缓解率为46%，IGHV突变与非突变患者之间没有差别。外周血和骨髓的最佳的MRD阴性率为92%和86%（图1）。在10例伴有TP53异常的患者当中，80%的患者取得了骨髓MRD阴性（图1）。中位至外周血MRD阴性时间为6.7个月，至骨髓MRD阴性时间10.3个月。86%的患者已停药，中位停药时间已达7.6个月。

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图1.不同疗程数MRD的评估结果

所有患者均出现了不良反应，尽管3-4级不良反应并不常见。最常见的3-4级血液学毒性为中性粒细胞（43%），最常见的3-4级非血液学毒性为高血糖和低磷血症。除低钙血症外，在维奈克拉开始用药和剂量爬坡期间，没有发生肿瘤溶解综合征的其他表现。9例患者出现了严重不良反应，其中最常见的为中性粒细胞减少（n=3）。

讨论

阿卡替尼、维奈克拉和奥比妥珠单抗三药联合治疗取得了良好的疗效，38%的患者同时取得了CR和骨髓MRD阴性，86%的患者取得了骨髓的MRD阴性。CR和骨髓MRD阴性的取得不受IGHV状态和TP53状态的影响。中位随访时间超过2年，没有患者出现进展。较严重的不良反应出现较少，最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少。这些均表明三药联合方案具有很好的疗效和较好的安全性，适用于所有初治的CLL患者，包括年老以及伴有合并症的患者。阿卡替尼、维奈克拉和奥比妥珠单抗三药联合治疗有望成为初治CLL一种固定治疗时长的治疗方案。

参考文献

Acalabrutinib, venetoclax, and obinutuzumab as frontline treatment for chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021 Sep 14:S1470-2045(21)00455-1. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00455-1. Online ahead of print.

责任编辑：Aimee
排版编辑：Mathilda

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