2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中国之声颇多。其中，5项消化肿瘤领域的重磅研究成果由中国学者在口头报告专场（Proffered Paper session）和小型口头报告专场(Mini oral session)进行汇报。
【肿瘤资讯】带您一览这些值得关注的“中国好声音”，期待其引发的肿瘤治疗格局变革。（以下排名不分先后）
Proffered Paper session：
Gastrointestinal tumours, non-colorectal
【1372O】CLDN 18.2-targeted CAR-T cell therapy in patients with cancers of the digestive system
日前两款CAR-T血液肿瘤细胞疗法的上市引起了行业内外的广泛关注，CAR-T细胞治疗在血液肿瘤领域已有多年的临床应用并取得了令人欣喜的结果。然而由于实体瘤肿瘤异质性等客观原因的存在，CAR-T在实体瘤治疗领域的应用一直发展缓慢。而最近几年，几款靶向特定肿瘤细胞表面蛋白抗原的CAR-T细胞疗法则在包括胃癌、胆胰癌在内的消化道肿瘤治疗领域表现出一定疗效。北京大学肿瘤医院齐长松教授口头报告了其团队CLDN 18.2 CAR-T细胞治疗消化系统癌症的Ⅰ期临床结果。
大会发言：齐长松教授 北京大学肿瘤医院
CLDN18.2是一种泛肿瘤靶点，在消化系统肿瘤治疗领域极具前景。目前CLDN18.2 CAR-T 细胞疗法CT041已在临床前研究与研究者发起的研究中表现出一定抗肿瘤活性(CT041-CG4003/NCT03159819)。基于这些结果，研究者开展了CT041在消化系统肿瘤患者中的1期试验，评估 CT041 的安全性、可耐受性和有效性、药代动力学特征（PK）。
CLDN18.2阳性消化系统肿瘤患者在化疗预处理后分别接受剂量为 2.5*108，3.75*108以及5*108 的 CT041 CAR-T 细胞回输。
截至2021年4月8日，共有37例消化系统癌症患者纳入研究，其中 28 例胃癌/胃食管结合部癌 ，5 例胰腺癌，4例其他类型实体瘤。所有患者均完成了CT041注射后至少12周的随访。
安全性与耐受性
CT041 CAR-T 细胞分别以2.5*108，3.75*108以及5*108 的数量回输至28、6和3例患者体内。
在输注2周内，最常见的≥3级AE为血液学毒性；94.5%（35例）患者发生1/2级细胞因子风暴（CRS）；未出现≥3级的CRS，未出现免疫效应细胞相关的神经综合征（CRES）以及治疗相关死亡。
疗效性
在36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例观察到肿瘤缩小，客观缓解率（ORR）为48.6% ，疾病控制率（DCR）为73.0%。
在剂量为2.5*108个CAR-T 细胞治疗组中，1８例胃癌患者至少2线治疗失败，其中包括８例接受过PD-1/L1抗体治疗。胃癌患者的总体ORR、中位无进展生存（PFS）和中位总生存（OS）分别为 61.1% (11/18), 5.6个月和9.5个月。
CT041 在难治性 CLDN18.2阳性消化系统肿瘤中显示出可耐受的安全性和有前景的抗肿瘤活性。
Proffered Paper session：
Gastrointestinal tumours, colorectal 2
【LBA22】Neoadjuvant Chemotherapy with Oxaliplatin and Capecitabine Versus Chemoradiation with Capecitabine for Locally Advanced Rectal Cancer with Uninvolved Mesorectal Fascia (CONVERT): Initial Results of A Multicenter Randomised, Open-label, Phase III Trial
目前，联合放化疗是局晚期直肠癌（LARC）直肠系膜筋膜（MRF）未受累患者的标准治疗。CONVERT研究在这类患者的新辅助治疗中比较了单纯使用CapeOx与使用基于卡培他滨的标准放化疗（CRT）。中山大学附属肿瘤医院丁培荣教授团队的CONVERT研究入选最重磅的LBA，针对局部晚期直肠癌（LARC）直肠系膜筋膜（MRF）未受累的患者，探索新辅助化疗能否替代同步放化疗。
大会发言：丁培荣教授 中山大学肿瘤防治中心
研究方法
2014年6月~2020年10月，纳入距肛缘12 cm以内且MRF未受累的LARC患者 ，随机分配给予4个周期的单纯CapeOx化疗（nCT组）或CRT联合卡培他滨（nCRT组）。主要终点3年无局部区域失败生存。
研究结果
共入组663例患者，nCT组331例，nCRT组332例。nCT组86.3%的患者完成了全剂量的新辅助治疗，nCRT组这一比例为91.0%（P=0.074）。nCT组52.8%的患者完成了全剂量的辅助化疗，nCRT组的这一比例为44.1%（P=0.065）。
nCT组和nCRT组的病理完全缓解（pCR）率和良好降期 (yp分期 0~1) 率分别为 11.0% vs 13.8%（P=0.333) 和 40.8% vs 45.6% (P=0.265)。
与nCRT 相比，nCT显著降低了围手术期远处转移率（0.7% vs 3.1%，P = 0.034）。
nCT组的2例患者和nCRT组的5例患者获完全临床缓解，并接受了非手术治疗。
nCT组的预防性回肠造口术更少（52.2%vs 63.6%，P=0.008）。两组的短期毒性和术后并发症发生率相近。各亚组中观察到类似的结果。
与nCRT相比，nCT获得了相似的pCR和良好的降期率，而围手术期远处转移和预防性结肠造口术更少，因此该方案可作为MRF未受累的LARC患者CRT的潜在替代方案。当然尚需要长期随访来确认这些结果。
Mini oral session：
Gastrointestinal tumours,non-colorectal
【LBA52】 Sintilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell cancer: First Results of the Phase 3 ORIENT-15 study
北京大学肿瘤医院的沈琳教授口头报告了ORIENT-15研究的首次结果，在食管鳞癌患者的一线治疗中，信迪利单抗联合化疗较化疗全面改善OS、PFS和ORR，有望成为一线治疗新标准。
大会发言：沈琳教授 北京大学肿瘤医院
研究背景
ORIENT-15是一项全球、随机、双盲研究，旨在评估信迪利单抗+化疗（S+C）对比化疗（C）一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌（ESCC）患者的疗效和安全性。
研究方法
符合条件的患者以 1∶1 的比例随机分组，接受信迪利单抗/安慰剂200 mg Q3W治疗最多24个月，联合化疗（TP：紫杉醇 175 mg/m2 Q3W+顺铂75 mg/m2 Q3W，或 CF：顺铂 75 mg/m2 Q3W+5-FU 800 mg/m2 d1~5 Q3W）。
根据ECOG PS（0 vs 1）、肝转移（有 vs 无）和化疗方案（TP vs CF）在随机化过程中进行分层。治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。不允许交叉跨组。主要终点是PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10患者和所有患者的OS。次要终点是PD-L1 CPS≥10患者和所有患者的PFS和ORR，由研究者根据RECIST V1.1标准评估。中期分析的数据截止日期为2021年4月9日。
研究结果
在数据截止时，659例患者（86%为男性，97%为中国人，87%为转移性）被随机分组，其中信迪利单抗+化疗（S+C）组327例，化疗（C）组332例。中位随访时间为11.4个月。
全ESCC人群和PD-L1 CPS≥10人群OS
S+C与C相比，在所有患者（中位OS 16.7个月 vs 12.5 个月，HR 0.628，95% CI 0.508~0.777，P < 0.0001）和PD-L1 CPS≥10的患者（中位17.2个月 vs 13.6个月，HR 0.638，95% CI 0.480~0.848，P = 0.0018）OS均更优；
全ESCC人群和PD-L1 CPS≥10人群PFS
在全ESCC人群（中位PFS，7.2个月 vs 5.7 个月，HR 0.558，95% CI 0.461~0.676，P <0.0001）和PD-L1 CPS≥10患者（中位PFS，8.3个月 vs 6.4 个月，HR 0.580，95% CI 0.449~0.749，P <0.0001）PFS也更优。
全ESCC人群和PD-L1 CPS≥10人群ORR及DoR
在全ESCC人群中，经确认的ORR分别为66.1% vs 45.5%，经确认的中位持续缓解时间（DoR）分别为9.7个月vs 6.9个月。
安全性
在接受至少1剂药物治疗的患者中，治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为98.2%和98.2%。≥3级TRAE率分别为59.9%和54.5%。因TRAE停止治疗的比例分别为20.8%和12.3%。 因TRAE死亡的比例分别为2.8%和1.8%。
研究结论
在PD-L1 CPS≥10的患者和所有患者中，与C相比，S+C显著改善OS、PFS和ORR，且安全性可控。 特别值得指出的是，所有患者中OS的HR小于0.7。研究结果表明，信迪利单抗联合化疗可考虑作为晚期或转移性ESCC患者的新的一线治疗方法。
【LBA53】Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): first results of a randomized, double-blind, phase 3 study
中国人民解放军总医院第五医学中心的徐建明教授口头报告了ORIENT-16研究中期分析的首个结果，在胃/胃食管结合部腺癌患者的一线治疗中，信迪利单抗联合化疗较化疗全面改善总生存期和无进展生存期，无论PD-1表达如何，为患者提供了一个新的一线标准治疗方案。
大会发言：徐建明教授 解放军总医院第五医学中心
研究背景
ORIENT-16是一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估信迪利单抗联合化疗（S+C） 对比化疗（C） 一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。本次报告的是预先设定的中期分析的首个结果。
研究方法
入组标准：≥18岁，确诊为未经治疗、不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌，无论 PD-L1表达如何。患者以 1∶1 的比例随机分组，接受信迪利单抗（体重<60kg和≥60kg的患者，剂量分别为3mg/kg和200mg，IV Q3W）或安慰剂加化疗（CapeOX：奥沙利铂130mg/m2 IV Q3W，最多 6 个周期，卡培他滨 1000 mg/m2 PO Bid d1~14 Q3W） 最长24个月。主要终点是CPS≥5和所有随机化患者的总生存期（OS）。本次中期分析的数据截止日期为 2021 年 6 月 20 日。
研究结果
数据截止时，650例患者被随机分组，其中信迪利单抗+化疗（S+C）组327例，化疗（C）组323例。397例（61.1%）患者PD-L1 CPS≥5。中位随访时间为18.8个月（范围0.0~29.1个月）。
全部G/GEJC人群及CP-L1 CPS≥5人群OS
S+C与C相比，OS在CP-L1 CPS≥5（中位18.4个月 vs 12.9个月；HR 0.660；95% CI 0.505~0.864；P = 0.0023）和所有患者（中位15.2个月 vs 12.3个月；HR 0.766；95% CI 0.626~0.936；P = 0.0090）中均得到显著改善。
全部G/GEJC人群及CP-L1 CPS≥5人群PFS
在PD-L1 CPS≥5（中位PFS分别为7.7 vs 5.8个月，HR 0.628，95%CI 0.489~0.805，P = 0.0002）和所有患者（中位PFS分别为7.1 vs 5.7个月，HR 0.636， 95%CI 0.525~0.771；P<0.0001）中，S+C组的无进展生存期（PFS）均优于 C组。
全部G/GEJC人群及CP-L1 CPS≥5人群ORR
两组经确认的ORR分别为58.2%和48.4%，DoR分别为9.8个月和7.0个月。
安全性情况
在所有接受治疗的患者中，≥3级TRAE在S+c组和C组分别为196例（59.8%）和168例（52.5%），导致死亡的TRAE分别为6例（1.8%）vs 2例（0.6%）。
研究结论
信迪利单抗是首个在中国胃癌/胃食管癌结合部癌患者（无论 PD-L1表达如何）中证实联合化疗有OS和PFS优效性的PD-1抑制剂，且安全性可接受。信迪利单抗+化疗为这类患者提供了一个新的标准一线治疗选择。
【1373MO】JUPITER-06: A Randomized, Double-blind, Phase 3 Study of Toripalimab versus Placebo In Combination with First-Line Chemotherapy for Treatment Naive Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (ESCC)
中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授团队的王峰教授汇报了JUPITER-06研究中期分析结果，该研究在化疗基础上加用特瑞普利单抗用于食管鳞癌的一线治疗，与化疗相比显著改善无进展生存期和总生存期，食管鳞癌一线治疗又添新方案。
大会发言：王峰 中山大学肿瘤防治中心
研究背景
含铂化疗是晚期或转移性ESCC的标准一线治疗方法。特瑞普利单抗是一种针对PD-1的人源化单克隆抗体，在Ⅰb期研究中与紫杉醇加顺铂（TP）联合作为 ESCC 的一线治疗显示出有希望的疗效。在此报告JUPITER-06研究的结果，这是一项特瑞普利单抗联合TP用于晚期或转移性ESCC的随机、双盲、Ⅲ期临床试验。
研究方法
初治的晚期或转移性ESCC患者按1∶1随机分组，接受特瑞普利单抗240 mg或安慰剂联合TP Q3W最多6个周期的治疗，然后以特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。分层因素包括ECOG体力状态评分和既往放疗。主要终点是盲法独立中央审查委员会（BICR）根据 RECIST v1.1 评估的PFS和OS。
研究结果
共有514例ESCC患者被随机分组，每组257例。2021年3月22日进行计划中的中期分析时，两组的中位随访时间分别为7.4个月和7.3个月。
疗效
与安慰剂相比，特瑞普利单抗显著改善OS（HR=0.58，95% CI 0.43~0.78，P = 0.00037），中位OS分别为17.0个月和11.0个月，1年OS率分别为66.0%和43.7%。
与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组BICR评估的PFS亦得到显著改善（HR = 0.58，95% CI 0.46~0.74，P<0.00001）。
OS 和 PFS 获益见于各个关键亚组，包括所有PD-L1表达亚组。
安全性
≥3级AE发生率（64.6% vs 56.0%）和致命AE的发生（0.4%vs 0.4）在两组间无差异。
然而，导致特瑞普利单抗组/安慰剂治疗终止的TRAE（11.7% vs 6.2%）、免疫相关AE（irAE）（37.0% vs 26.5%）和3级irAE（7.0% vs 1.6%）在特瑞普利单抗组更多。
研究结论
在ESCC患者的标准一线化疗中加入特瑞普利单抗较单用化疗PFS和OS更优，且安全性可控。这些结果支持使用特瑞普利单抗联合TP化疗作为晚期或转移性ESCC的新的一线治疗方案。
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