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【2021 ESMO】MAYA研究：替莫唑胺预处理后联合低剂量伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗MSS、MGMT沉默mCRC

2021年09月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫对于MSS癌症患者疗效有限，同时，MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶， DNA损伤修复相关基因）甲基化所带来的基因沉默也会降低患者肿瘤细胞对免疫药物的敏感性。而化疗药物替莫唑胺（TMZ）被发现具有一定的免疫增敏效果。在最近的ESMO大会上，意大利米兰Fondazione IRCCS中心Pietrantonio团队公布了他们针对TMZ增敏免疫疗法的最新研究成果。通过在免疫联合疗法治疗前给与TMZ预化疗，研究纳入的后线mCRC患者中将近1/3达到了8个月的PFS。

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研究背景

替莫唑胺在转移性结直肠癌（mCRC）中显示出抗肿瘤活性，但仅限于MSS和MGMT沉默型患者（IHC阴性且MGMT甲基化）。在这类超选择人群中，替莫唑胺获得性耐药与MSI-H有关。因此，TMZ或许可以作为MSS CRC的免疫增敏剂。

研究方法

MAYA是一项多中心、单臂Ⅱ期研究，纳入了MSS且MGMT沉默型的mCRC 患者，旨在评估TMZ 预处理后（150 mg/sqm D1-5，Q4W，2周期）后未出现疾病进展后，使用伊匹木单抗（1 mg/kg，Q8W）联合纳武利尤单抗（480 mg，Q4W）免疫联合方案治疗mCRC患者的安全性和有效性。主要研究终点为8 个月无进展生存率（8m PFS）。次要终点包括总生存期 (OS)、总缓解率 (ORR)、安全性、患者报告预后。Ⅰ期临床设计计划使27例患者的8个月PFS从5%提高至20%，并将这个过程中的a类和b 类错误率控制在5% 和20%以内。

研究结果

在 2019 年 3 月至 2020 年 11 月间，共对703 例mCRC患者进行了筛选，共204（29%）位患者满足研究预设的分子病理学纳入条件，共 135例病人开始了第一阶段研究，其中 33 例（24%）患者进入了第二阶段研究。进入第二阶段研究的患者中位年龄为58 岁，性别比M/F为 52/48%，RAS 突变/野生型比例为 76/24%（无 BRAF 突变）；既往接受了1线，2线及大于3线方案治疗的患者比例分别为6/45/49%。研究结束时，总共有10例患者存活并达到了8个月的PFS，21例的 PFS <8 个月（其中2例PFS更小）。

研究到达了主要研究终点，8个月的PFS 为 32%；中位 PFS 和 OS分别为7.1 和 18.5 个月，ORR 为39%,延迟/渐进反应与免疫疗法的疗效一致。3级和大于3级免疫治疗相关不良事件为 48（6%）例，所有这些免疫相关不良反应都在指南的框架下得到了有效控制。9 例治疗中和治疗后进行二次活检显示TMB>10 mut/mb 或 MGMT 表达的病人PFS均达到了8个月。

研究结论

MAYA 研究证明了 TMZ 在 MSS和MGMT沉默mCRC患者中的免疫增敏作用，TMZ预处理后伊匹单抗联合纳武单抗方案具有良好的安全性和有效性，该治疗策略值得进一步开发，目前，更广泛的生物标志物分析也正在进行当中。

参考文献

F. Pietrantonio et al. MAYA trial: Temozolomide (TMZ) priming followed by combination with low-dose ipilimumab and nivolumab in patients with microsatellite stable (MSS), MGMT silenced metastatic colorectal cancer (mCRC). 2021 ESMO, 383O.

责任编辑：Yoly
排版编辑：Yoly