【南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心】系肿瘤资讯与南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心（以下称为“中心”）合作开展的系列专栏。本栏目将由中心陆续呈现具有代表性的MDT病例，推广肿瘤规范化诊疗理念，与时俱进，并与全国同道共同学习，相互促进，以提高临床医生诊疗水平，最终造福更多肿瘤患者。本期分享一例罕见突变的恶性黑色素瘤的病例。
病史介绍
周某某，女性，34岁，2020年10月无明显诱因出现便血，为鲜血便。既往曾行腹腔镜下胆囊切除术，无吸烟，偶有饮酒史。查体：直肠指诊：胸膝位，距肛门5cm左右触及一质硬溃疡型肿块，不可推动，上缘可及，指套血染。血常规：红细胞：3.39*10^12/L、血红蛋白：97g/L；大便常规：隐血：+++。全腹部CT平扫+增强：直肠占位，右下腹膜腔结节，考虑淋巴结可能。盆腔MRI平扫：直肠（平扫）：直肠占位，考虑直肠癌，侵犯浆膜、并周围淋巴结转移可能。颅脑MRI、胸部CT、全身骨显像未见明显异常。电子肠镜提示：距肛门5cm可见新生物，表面覆污秽苔，质硬，触之易出血，弹性欠佳。肠镜活检病理提示: (直肠) 恶性肿瘤。结合免疫组化标记，考虑恶性黑色素瘤，活检所见甚少，待大体切除后再评估。免疫组化示: CK(-), ENA(-), Vimentin (3+）, Ki-67 (30%+), S-100 (3+), Melan-A(散在+), HMB45(-), CD56(+), Syn(-), NSE(-), CgA(-)。ECOG评分: 1分。基因检测报告：BRAF(V600E)：阴性。
全腹部CT平扫+增强：直肠占位，右下腹膜腔结节，考虑淋巴结可能
盆腔MRI平扫：直肠（平扫）：直肠占位，考虑直肠癌，侵犯浆膜，并周围淋巴结转移可能
诊断：
恶性黑色素瘤（IV期 粘膜型 BRAF V600E（-））
一线方案选择
根据NCCN治疗指南及临床研究证据，患者在普外科于2020-11-04、2020-11-26行2程：纳武利尤单抗200mg D1+伊匹木单抗50mg D2。
疗效评价：
患者行2周期一线治疗后，复查腹部CT提示：直肠占位交前增大，右下腹膜腔淋巴结较前增大。电子肠镜示：退镜至肛门约5cm可见一新生物，累及管腔全周，表面覆污秽苔，质硬，触之易出血，弹性欠佳。活检病理提示:（直肠）恶性性黒色素瘤:免疫組化示: HMB45(+), S0X10(3+), Melan-A(3+), S -100(3+), CK(-), Syn(-), CgA(-), C056(3+), NSE(-), Ki-67（70%+), Vimentin(3t), EMA(-), CD34(-), LCA(-), Desmin(-), MyoD1(-), CD117(-)。患者遂行二次基因检测提示：CIC突变。
2020-10-16 VS 2020-12-23
二次基因检测结果（如图所示）
二线方案选择
患者经一线纳武利尤单抗200mg D1+伊匹木单抗50mg D2治疗2周期后，腹部CT及肠镜提示肿瘤体积较前增大，二次基因检测提示：CIC突变，考虑患者一线治疗效果不理想，未见明显获益，遂更改患者后续治疗方案。鉴于患者有淋巴结转移，并为了提高患者自身免疫功能，抑制恶性肿瘤细胞的破坏力，于2021-01-04、2021-02-02、2021-03-01改行3程：白介素2 5400万单位 q8h D1-5+替莫唑胺。
疗效评价
二线白介素2+替莫唑胺治疗3周期后复查胸部及腹部CT提示病灶较前进展。
2020-12-18 VS 2021-03-01
2020-12-18 VS 2021-03-01
三线方案选择
患者经二线治疗后，复查影像学显示出现新病灶，提示病情仍有进展，遂于2021-3-24、2021-4-16改行2程：达卡巴嗪500mgD1-5+替莫唑胺200mgD1-5+恩度210mg civ 96h。
疗效评价
患者三线治疗2周期后，再次复查胸部及腹部CT，并进行乳腺结节活检，病理诊断: (乳房下皮下包块)恶性肿瘤，结合既往病史，转移恶性黑色素瘤可能，建议免疫组化证实。影像学及病理均提示病情仍在进展，为进一步制定有效的个体化抗肿瘤治疗方案，患者再一次行基因检测。
2021-03-01 VS 2021-04-26
三次基因检测结果（如图所示）
四线方案选择
患者经一、二、三线治疗后，多次复查影像学及活检病理，均提示病灶的不断进展，针对转移性或不可切除黑色素瘤的治疗策略，根据NCCN指南中以及国内外权威指南均推荐对BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤采用BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗，但患者基因检测结果显示BRAF V600E（-），加之患者具有CIC基因突变，提示可能对BRAF抑制剂耐药。值得一提的是，检测结果显示患者具有MET和VEGFA扩增情况，提示靶向这两个基因突变的治疗策略可能使患者获益，最终我们决定采用克唑替尼联合仑伐替尼方案治疗，于2021-05-14开始改行：仑伐替尼12mg qd+克唑替尼 500mg qd治疗。
疗效评价
患者四线治疗后，复查影像学提示病灶较前缩小，提示该治疗方案有效。
2021-04-26 VS 2021-06-15
总结
1.粘膜恶性黑色素瘤生物学行为有别于皮肤恶性肿瘤黑色素瘤，更易出现侵及血管，更易出现术后复发。
2.CIC（capicua transcriptional repressor）是一种高度保守的高迁移率族蛋白抑制因子，在RTK/MAPK磷酸化信号反应中，是一种至关重要的下游分子。因此，CIC异常可能是多种癌症中治疗耐药的主要调节器，这一基因突变的出现可能预示着BRAFi+MERi方案治疗的失败。
3.靶标基因检测能够识别肿瘤患者的个体差异，可为肿瘤患者的药物选择及治疗方案的制定提供直观、科学的依据。
苏公网安备 32059002004080号
