由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。免疫检查点抑制剂（ICI）已经改变了多种肿瘤的治疗格局，而原发和获得性耐药依旧是临床上最为困扰的问题。今年ASCO上多项研究探索了免疫耐药后的治疗策略并得出初步令人鼓舞的结果，第108期“十邑论坛”带您详细了解这些克服免疫耐药的新疗法。
福建省肿瘤医院内科主治医师
免疫检查点可以促进自身免疫耐受，减轻自身免疫反应。而在恶性肿瘤中，免疫检查点在免疫逃逸中发挥重要作用。PD-1/PD-L1抑制剂已经使多种肿瘤的治疗格局发生改变。宿主免疫系统的抗肿瘤反应是一个循环过程，以T细胞介导的抗肿瘤反应为中心。抗原递呈导致T细胞活化，T细胞迁移至肿瘤微环境（TME）并浸润，之后T细胞发挥杀伤活性并产生肿瘤新抗原，肿瘤新抗原启动免疫反应，如此循环。肿瘤细胞也可以作用于免疫系统，反映了肿瘤细胞，抗原递呈细胞和效应细胞之间复杂的相互作用。
肿瘤的主要逃逸机制是通过与PD-1结合导致T细胞沉默，其他逃逸机制包括免疫检查点调节，肿瘤信号转导和新抗原递呈缺陷，促进TME的过程也可能导致免疫逃逸，包括肿瘤代谢，免疫抑制细胞和细胞因子，其他免疫检查点等的作用（图1）。而通过相应阻断可以增强抗肿瘤效应，解决对ICI的原发和获得性耐药。克服检查点耐药的策略包括3种：将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，发挥协同作用增强免疫反应，对ICI耐药的肿瘤重新恢复免疫反应。
图1 肿瘤相关免疫逃逸机制
靶向PD-L1和TGF-β的双功能融合蛋白SHR-1701的1期研究
SHR-1701是一种双功能抗体，可以和PD-L1和TGF-βRⅡ结合，TGF-β在TME中具有多种生物学功能，抑制TGF-β可优化TME，从而促进ICI靶向和激活T细胞。研究在多种实体瘤中进行剂量递增研究，选择推荐2期剂量（RP2D）为30 mg/kg Q3W。
研究入组未接受过ICI和/或TGF-β治疗的患者，61%的患者肿瘤类型具有ICI获批适应证。结果显示在RP2D下，患者的客观反应率（ORR）为36.4%（图2）。87.5%的患者在数据截止时对治疗依旧有反应，中位反应持续时间（DoR）尚未达到。
图2 肿瘤反应
SHR-1701安全性可控，没有剂量限制性毒性（DLT）发生，3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率18%，3级以上免疫相关TRAE发生率10%。
SHR-1701在未选择患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，优选剂量下ORR似乎优于传统ICI，大多数患者具有持续反应。但是患者为未经ICI治疗的人群，且所患瘤种为ICI反应性肿瘤，因此抗TGF-β所发挥的作用还需要在未来研究中证实。
COM701±纳武利尤单抗治疗进展期实体瘤的1期研究
COM701可以结合T细胞上的共抑制分子受体PVRIG，并阻止抗原提呈细胞（APC）的协同配体PVRL2和肿瘤细胞结合，导致下游T细胞和NK细胞介导的免疫活化。此通路独立于PD-1/PD-L通路，因此可能产生协同抗肿瘤活性。
多种实体瘤患者入组接受COM701±纳武利尤单抗剂量递增和扩展阶段治疗。结果显示3例患者具有客观反应，包括1例接受过纳武利尤单抗治疗的患者接受联合治疗达到完全缓解（CR）。20%患者疾病控制≥6个月（表1）。
表1 研究者评估反应
一例原发性腹膜癌患者的免疫组化提示肿瘤为免疫荒漠型，没有免疫细胞浸润，PD-L1阴性，接受治疗后达到部分缓解（PR），证实COM701在此种肿瘤中具有活性。外周血检测发现治疗后出现干扰素γ上调，显示出肿瘤从“冷”到“热”的转变。
COM701单药或联合安全性可控，没有DLT发生，3级以上TRAE发生率低。在广泛人群中显示出抗肿瘤活性，包括对ICI反应不佳及接受过ICI治疗的患者。在PVRIG的抑制过程中，TIGIT可通过DNAM-1导致耐药，目前正在进行COM701+抗TIGIT抗体+纳武利尤单抗的1/2期研究。
KEYNOTE A36：免疫调节剂GB1275±帕博利珠单抗治疗进展期实体瘤的初步结果
GB1275是首个口服CD11B调节剂。CD11B是一种整合素受体，表达于肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制性细胞（MDSC）表面。GB1275的结合可以调节这些免疫抑制细胞功能，优化TME，达到促炎状态。
研究入组患者肿瘤类型大多对ICI反应较差，1/3患者之前接受过ICI治疗。免疫“冷肿瘤”整体反应有限，1例微卫星稳定（MSS）型大肠癌患者接受联合治疗出现持续反应（图3）。通过DNA测序和外周血生物标志物测定支持免疫活化肿瘤TME上调。
图3 总体反应
GB1275安全性可控，没有观察到DLT，特殊AE为光敏，联合组发生率更高。在接受过ICI治疗的“冷肿瘤”中显示出一定的抗肿瘤活性，在MSS肠癌患者中出现持续反应。生物标志物分析显示促炎因子干扰素γ和反应相关。
新型小分子MDM2抑制剂Alrizomadlin（APG-115）联合帕博利珠单抗治疗免疫治疗耐药晚期黑色素瘤或其他实体瘤的2期研究
APG-115是一种新型口服MDM2抑制剂，竞争性与STAT5结合，恢复p53介导肿瘤细胞凋亡，并增加CD8+肿瘤浸润淋巴细胞数量。队列扩展阶段，患者接受APG-115 RP2D（150 mg QD）+帕博利珠单抗（200 mg Q21d）治疗。在黑色素瘤，非小细胞肺癌和尿路上皮癌等多种肿瘤中都观察到客观反应（表2）。对黑色素瘤的深入分析显示，缓解不仅见于皮肤黑色素瘤，也见于对免疫治疗反应较差的葡萄膜和粘膜黑色素瘤。
表2 所有队列的疗效
APG-115联合帕博利珠单抗安全性可控，但是由于需要长期治疗，依旧需要对不良反应密切监测。3级以上血细胞减少较为常见，其中血小板减少发生率31%。TRAE发生率86%，最常见的是乏力，恶心和呕吐，这也是MDM2药物常见不良反应。
方案在包括多种亚型的ICI复发难治性黑色素瘤中具有显著客观反应。在MDM2扩增/TP53野生型脂肪肉瘤中也表现出活性。脂肪肉瘤对ICI单药反应不佳，MDM2/MDM4扩增和ICI单药后超进展相关，而APG-115联合方案可达到81.2%的DCR。
总之，这些免疫新策略在大多数之前ICI治疗进展的未选择患者中表现出令人鼓舞的临床活性。联合用药总体安全性可耐受，与ICI单药的免疫相关不良事件没有显著差异。展望未来，联合治疗是免疫治疗领域获得突破的方法，但是由于联合用药的毒性，对多余靶向通路和发展出免疫逃逸机制的担忧，依旧需要优先考虑选择性用药。未来需要进行生物标志物研究，发现基因组和生物学改变以确定治疗的最适人群。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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