本期文章目录
治疗
· Use of Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer Initial Results From the Pembrolizumab Arm of a Phase 2 Randomized Clinical Trial
· Pembrolizumab with Capox Bevacizumab in patients with microsatellite stable metastatic colorectal cancer and a high immune infiltrate: The FFCD 1703-POCHI trial
预后/疗效预测
· Validation of the conventional Glasgow Prognostic Score and development of the improved Glasgow Prognostic Score in patients with stage 0-III colorectal cancer after curative resection
本期点评专家
郑州大学第一附属医院 肿瘤科 常志伟教授
Use of Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer
Initial Results From the Pembrolizumab Arm of a Phase 2 Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34196693/
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局部晚期直肠癌使用Pembrolizumab全程新辅助治疗的II期随机临床试验的初步结果
JAMA Oncology. 2021 Jul 1;e211683.
PMID: 34196693
IF=31.777
研究背景
全新辅助治疗 (TNT) 常用于局部晚期直肠癌 (LARC)术前降期并减少局部复发； 然而，超过1/3的患者会出现复发性转移性疾病。 因此，需要进一步探索新的联合治疗模式。
目的
评估与 FOLFOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）和放化疗相比，在新辅助放化疗期间和之后添加帕博利珠单抗是否可以改善新辅助直肠 (NAR) 评分。
研究设计
开放标签、2 期、随机临床试验 (NRG-GI002) 中，招募了大学和私人诊所的患者。 具有远端位置的 II/III 期 LARC 患者（cT3-4 ≤5cm距肛门边缘，任何N），具有大块病变（任何 cT4 或距直肠系膜筋膜 3mm内的肿瘤），转移高风险 (cN2) 和/或不适合保留括约肌手术 (SSS) 的患者。根据临床肿瘤和淋巴结分期进行分层。 2018 年 8 月 1 日- 2019 年 5 月 31 日。本意向治疗分析基于截至 2020年8 月的数据。
干预
患者随机 (1:1) 接受新辅助FOLFOX治疗4个月，然后在术前接受放化疗（卡培他滨+50.4 Gy），±Pembro（每3周一次，剂量为 200mg，最多6次）。
结果
研究共纳入185名患者（126[68.1%]名男性；平均[SD]年龄，55.7[11.1]岁），经随机分配至对照组(CA) (n=95)或Pembo组(PA)（n=90）。其中137名可评估NAR评分（68例CA组患者和69名PA组患者）。 PA 患者的平均 (SD) NAR评分为11.53 (12.43) (95% CI, 8.54-14.51) 与 CA患者的 14.08 (13.82) (95% CI, 10.74-17.43) (P = .26)。 PA中的pCR率为31.9%，而CA中为29.4%（P=0.75）。 PA 的临床完全缓解率为 13.9%，CA 为 13.6%（P=0.95）。 接受 SSS 的患者百分比在 PA 中为59.4%，在 CA 中为 71.0%（P=0 .15）。放化疗期间 PA组3-4级不良事件(48.2%)较CA(37.3%)略有增加。 FOLFOX期间发生了两起死亡事件：败血症(CA)和肺炎(PA)。 未发现放疗分割剂量、FOLFOX 或卡培他滨剂量存在差异。
结论
帕博利珠联合放化疗作为直肠癌的新辅助治疗模式是安全的；但试验组和对照的组间NAR评分差异不支持进行进一步研究。
注： 当前帕博利珠单抗在中国大陆未获批局晚期直肠癌新辅助适应症。
Pembrolizumab with Capox Bevacizumab in patients with microsatellite stable metastatic colorectal cancer and a high immune infiltrate: The FFCD 1703-POCHI trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34215534/
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帕博利珠单抗联合Capox及贝伐珠单抗治疗MSS型mCRC高免疫浸润患者:FFCD 1703-POCHI试验（研究设计）
Dig Liver Dis, 2021 Jun 29, S1590-8658(21)00324-8.
PMID：34215534
IF=3.57
背景/目的
MSS/pMMR mCRC患者ICI通常无效,然而约15%的MSS/pMMR CRC有肿瘤浸润淋巴细胞的高度浸润。且奥沙利铂可诱导免疫原性细胞死亡,贝伐珠单抗可引起T细胞上PD1表达,均可使ICI增效。因此假设高免疫浸润的MSS/pMMR mCRC患者可能对ICI联合奥沙利铂和贝伐珠单抗敏感。FFCD 1703-POCHI是一项在法国进行的单臂、开放标签、多中心II期试验，由法国消化癌症基金会(FFCD)赞助，评估帕博利珠单抗+CAPOX+贝伐珠单抗一线治疗高免疫浸润型MSS/pMMR mCRC患者的疗效。
方法
TuLIS（肿瘤浸润淋巴细胞评分）显示22%局晚MSS/pMMR CRC被CD3+淋巴细胞高度浸润,可能对ICI敏感。用Immunoscore®和TuLIS对入组患者进行免疫评分，若一种评分为“高”,即可纳入本研究.本研究共纳入55例患者，主要研究终点： 10个月时的PFS率， 次要终点:OS, TTP、DOR、最佳缓解、早期肿瘤缩小、严重不良事件、二次切除率、 肿瘤标志物（CEA和CA19.9)，主要和次要终点的探索性分析还包括评估Immunoscore®和TuLIS评分的预测价值及两种免疫评分之间的相关性。首例患者于2021年4月20日入组, 本研究于2021年4月在法国约70家中心开放，计划于2023年结束入组。
注： 当前帕博利珠单抗在中国大陆未获批MSS/pMMR mCRC患者一线免疫治疗适应症。
Validation of the conventional Glasgow Prognostic Score and development of the improved Glasgow Prognostic Score in patients with stage 0-III colorectal cancer after curative resection
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34095725/
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0-III期结直肠癌术后传统格拉斯哥预后评分的适用性和改良的格拉斯哥预后评分的发展
Ann Gastroenterol Surg. 2021 Mar 2;5(3):345-353.
PMID: 34095725
IF=5.160
背景/目的
许多炎症-营养评分，包括格拉斯哥评分（GPS）已经被报道作为结直肠癌的预后因子。本研究我们验证了GPS的预测作用同时进一步对改善GPS。
方法
回顾性搜集日本大阪大学医院2010年1月到2013年12月共531例0-III期接受根治性手术切除的CRC患者资料进行分析。排除不符合标准病人后共有438人纳入研究并根据手术日期分为两组：训练组（training set）221人（2010年-2011年）和验证组（validation set）227人（2012年到2013年）。将术前30天内距离手术最近一次的实验室资料进行分析，包括CRP、白蛋白、CEA。与既往研究一致，GPS纳入两项指标CRP与白蛋白。分级标准如下：CRP升高（(>10 mg/L）并且低蛋白血症（<35 g/L）评分为2；二者之一异常为1分；两者均正常为0分。在训练组使用ROC曲线来确定CRP和白蛋白的最佳cut-off值，然后将确定的cut-off值融入传统GPS上发展成为iGPS，然后将iGPS在验证组中进行验证。
结果
高GPS组患者年龄更大、术前CEA水平更高，而且肿瘤侵袭性更强、血管浸润占比更多和TNM分期更差。另外高GPS组患者新辅助治疗比例较低GPS组更多。生存分析显示：高GPS组RFS、OS更差。将训练组病人的白蛋白及CRP水平重新进行ROC曲线分析确定最佳cut-off值分别为3.9和1.6。在传统GPS基础上添加此cut-off值得出iGPS（如TABLE 3）。将iGPS纳入训练组中进行验证同样证实了其对结直肠癌患者的预后意义。更高的iGPS往往与肿瘤的生物学行为更差以及RFS、OS更差相关。将GPS与iGPS两种标准纳入验证组中进行对比发现，iGPS相比GPS对结直肠癌患者的预后有更高的预测价值，主要体现在对RFS的预测意义上。
结论
这项研究表明，iGPS对于结直肠癌的预后优于GPS，准确性更高。
专家点评——基于文献②
（PMID：34215534）
思考免疫治疗在MSS型结直肠癌中的应用意义
（郑州大学第一附属医院 肿瘤科 常志伟教授）
近期Gallois C 等在Dig Liver Dis杂志上发表了评估帕博利珠单抗 +CAPOX+贝伐珠单抗一线治疗高免疫浸润MSS/pMMR mCRC患者的疗效的一项单臂、开放标签、多中心II期临床研究。本研究首例患者于2021年4月20日入组,计划于2023年结束入组.研究设计一公布，就引起了专家们的关注，并看得出临床专家们对占CRC患者85%的MSS/pMMR CRC患者的期待。
免疫检查点抑制剂通过解除T细胞的抑制恢复机体自身对于肿瘤的杀伤，可以覆盖更多人群，如何筛选出真正能从免疫治疗中获益的人群、实现免疫精准治疗是非常重要的课题。研究发现，具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞其实更容易被免疫系统识别和消除，因此通过免疫治疗药物阻断免疫逃逸的通路，恢复免疫系统的敏感性，可以获得更显著的疗效。在MSI-H/dMMR CRC患者，免疫用于后线及以KN177研究为代表的一线已充分证实免疫治疗的巨大获益。
而对于MSS/错配修复蛋白（pMMR）人群的免疫治疗研究大多不尽人意，免疫治疗在该分型CRC患者中尚未取得进展性结果，免疫单药基本无效。联合用药相关研究给予了提高免疫治疗在该人群中疗效的可能性。越来越多的证据表明，顺铂、奥沙利铂和紫杉醇等药物可调节肿瘤和免疫细胞中的免疫检查点表达水平，从而改善免疫治疗的疗效[1-3]。相关研究指出，细胞毒性治疗可以通过增加肿瘤微环境中CD8+ T细胞和树突状细胞的浸润，使其对ICI更敏感，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤 [4-6]。联合用药的效果具有令人兴奋的前景，同时也提示，在制定治疗方案时人群选择也至关重要。目前免疫联合治疗多尝试用于后线MSS/pMMR CRC患者的治疗。
“免疫荒漠型”的MSS/pMMR CRC患者占人群的大多数，研究者也希望能通过具体生物学特征/biomarker等得以突破免疫治疗的应用。幸运的是，研究者发现15%的MSS/pMMR CRC受到肿瘤浸润淋巴细胞的高度浸润[7]，用Immunoscore® 和TuLIS（肿瘤浸润淋巴细胞评分）可以检测肿瘤浸润淋巴细胞的浸润程度，评分为“高”，即可认为淋巴细胞高度浸润，该研究及据此筛选出相应的入组患者[8，9]. 除主要终点和次要终点外，还将关注生物样本（血液和粪便）和肿瘤样本（原发性肿瘤）的ctDNA分析、循环淋巴细胞表型、帕博利珠单抗和贝伐珠单抗的药代动力学、微生物组研究、TMB、其他免疫评分、PD-L1和PD-L2的免疫组化以及PD-L1和PD-L2的表达和/或扩增。目的是探寻预测治疗反应的生物学标志物，评价肠道菌群组成对贝伐珠单抗和帕博利珠单抗联合治疗的毒性和疗效的影响。
这项研究设计精密，人群极具代表性）。期待该项研究结果的发表为我们带来更多启示。
河南省医学会肿瘤学分会委员
河南省抗癌协会食管癌青委会副主任委员
河南省医学会肿瘤学分会食管癌学组副组长
河南省抗癌协会肿瘤代谢专委会副主任委员
河南省抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主任委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会常委
河南省抗癌协会化疗专业委员会常委
河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会常委
河南省抗癌协会科普宣传专委会常委
河南省健康管理学会肿瘤防治与健康管理专科分会常委
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[2] Clin Lung Cancer. 2019;20:391-396.
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[9] Science 2006;313:1960–4.
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MI-PD1-1784-CN
Expiration Date: 8/26/2022
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