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【淋巴瘤微课31】2021 NEJM DLBCL综述（下期）

2021年08月30日

【淋巴瘤微课】系列课程作为“淋巴瘤亿站”的子栏目，致力于用最精简的课程内容，高效传递肿瘤诊疗新知识，从而提高诊疗的规范性。

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗综述解读

周辉教授：各位同道，大家好，欢迎走进【淋巴瘤微课】。我是来自湖南省肿瘤医院的周辉医生。

上一期淋巴瘤微课为大家介绍了2021年发表在新英格兰杂志上的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)综述中关于病理特征和分子分型、分期和缓解评估、预后因素的内容，今天我们继续来看DLBCL的治疗。

初治晚期DLBCL患者分析

大约70%的患者在就诊时已经是晚期，过去将8个周期的CHOP定位首选化疗方案，后来加用CD20单抗，也就是R-CHOP方案，显著延长了PFS和OS。相比R-CHOP方案，DA-EPOCH-R的毒性较大，在一项没有经过选择的DLBCL患者中开展的随机试验结果表明，DA-EPOCH-R没有延长PFS和OS。但亚组分析发现，IPI评分为3～5分的患者PFS有所延长，但OS没有显著差异。虽然DA-EPOCH-R治疗双打击或三打击高级别B细胞淋巴瘤患者和原发纵膈B细胞淋巴瘤的结果令人鼓舞，但它用于治疗高危DLBCL仍然是试验性的。

另外一项研究发现，CD20单抗奥比妥珠单抗与利妥昔单抗相比并没有带来额外获益。研究还发现8周期相比6周期的RCHOP没有额外获益，因此确认了6周期的R-CHOP（每3周为一周期）作为标准方案。

对于免疫化疗之后放疗巩固的意义还没有证实。研究显示，治疗后PET-CT显示完全代谢缓解的患者，在没有接受放疗的情况下预后良好；但PET-CT阳性患者可能需要组织活检和进一步的系统治疗，因此部分没有疾病进展但PET-CT存在残留阳性病灶的患者可以考虑放疗巩固。

对于化疗耐药的患者，重点是评估新方案的可行性，但因为DLBCL的生物异质性，只有特定亚组的患者可以从靶向药物治疗获益，因此需要进行生物标志物评估。近年来，多项大型随机研究评估了新药联合R-CHOP的疗效，其中蛋白酶体抑制剂硼替佐米并没有显示出获益；加入BTK抑制剂伊布替尼后，虽然在总体人群中与RCHOP相比结局没有显著差异，但是亚组分析提示，＜60岁的患者加用伊布替尼有生存获益，而伊布替尼联合R-CHOP的毒性阻碍了高龄患者的治疗，因此伊布替尼+R-CHOP仍需进一步验证；另外一项在ABC型DLBCL患者中进行的3期试验表明，加入来那度胺也没有额外获益。此外，还有很多3期试验表明RCHOP治疗后利妥昔单抗，来那度胺等药物的维持治疗也没有生存获益。

在临床试验之外，R-CHOP仍被普遍作为DLBCL的标准治疗，并且不需要考虑免疫组化特征或分子亚型。但是这些临床试验的阴性结果在进行解读时也应该考虑到一些局限性，例如标志物检测引起的延迟可能会导致选择偏差，亟需治疗的高危患者人数不足，限制了统计功效从而无法检测到获益；最重要的是，DLBCL复杂的生物异质性。未来的临床试验需要采用合适的设计来提高成功概率。

不适合接受标准治疗的患者分析

因为年龄、合并症或者心功能障碍等原因导致的体弱患者，如果基线体能状态比较好、只是因为淋巴瘤导致功能受累的患者可以考虑标准治疗。但大约有20-30%的患者不适合接受RCHOP等标准一线治疗。进行全面评估或者简单功能检查可能有助于我们确定需要改良方案的患者。对于这些患者，剂量调整的R-CHOP如R-mini-CHOP可以达到治愈目的。前期短时间给予糖皮质激素±长春新碱，也可以改善治疗相关的副作用。对于蒽环类禁忌的患者，用吉西他滨或依托泊苷替代也可以获得满意的疗效。

复发或难治DLBCL患者分析

R-CHOP治疗的患者中大约10-15%为原发难治，包括不能完全缓解或治疗6个月内复发的患者，另外有20-25%的患者会在初始缓解后复发，并且通常发生在最初的2年内。一线治疗失败患者的预后一般比较差，尤其是难治患者，中位OS只有6个月。

对于适合移植的患者，如果是对化疗敏感的复发/难治性DLBCL患者，大剂量化疗联合ASCT是最好的治愈机会，但是因为年龄和合并症，通常只有一半的患者适合移植。常见的含铂的挽救性化疗方案例如R-DHAP、R‑ICE和R-GDP在临床研究中的疗效相似，可以根据医院的偏好和不良反应进行选择。在接受初始挽救治疗和后续ASCT后，大约50%的患者可以获得缓解，总体治愈率在25-35%之间。异基因造血干细胞移植也是一种治愈性措施，但是移植物抗肿瘤效应的优势通常会被较高的治疗相关死亡率所抵消。

对于不适合移植的患者，主要包括因年龄或合并症不适合ASCT的患者、挽救性化疗未缓解的患者、ASCT后复发的患者，事实上大多数复发或难治患者最终都会归入这一类，一般序贯单药化疗或者副作用可接受的多药治疗方案（如R-GemOx）常被用于姑息治疗。但现在随着新药的不断上市，如CAR-T细胞疗法等，与传统化疗相比，为长期控制疾病和带来生存获益提供了替代选择。

第一个获批的CAR-T产品是靶向CD19自体T细胞，在关键试验中，对复发或难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者，ORR和CR分别在52-80%和40-54%。但是CAR-T有明显的毒性作用，可能不适合所有患者。3-4级细胞因子释放综合征和神经学毒性的发生率分别为2-22%和10-28%。目前CAR-T的应用仍然受限制，包括潜在的毒性、快速进展患者的桥接疗法不足、需要专业的医疗条件和经济因素等等。

虽然CAR T细胞疗法已经取得了一些进展，但复发或难治性DLBCL仍然需要新型疗法。多种药物也正在进行评估：

抗体-药物偶联物可以通过靶向抗体将细胞毒药物选择性地递送到肿瘤细胞。polatuzumab vedotin (pola) 是靶向CD79b的抗体-偶联药物，而且pola联合BR方案已经获得FDA批准，获批依据是在一项2期试验中，与BR相比，联合治疗组的ORR，PFS和OS都有显著改善。

还有很多其他免疫疗法也正在研究中。PD-1抑制剂虽然对原发纵膈B细胞淋巴瘤有效，但对DLBCL患者没有获益。双特异性抗体靶向肿瘤细胞和T细胞上的抗原，从而诱导T细胞激活，并产生细胞介导的细胞毒性，也在复发或难治性DLBCL中表现出了潜力。

靶向凋亡（如BCL2抑制剂），B细胞受体通路（如伊布替尼和来那度胺）和表观遗传调节因子（EZH2抑制剂）的其他药物已表现出有限的单药治疗活性，目前正在多种联合治疗方案中进行研究。随着更多药物的上市，在患者特征和基础生物学特征指导下的合理协同联合治疗将是我们的预期目标。

本期淋巴瘤微课到此结束，谢谢大家！

参考文献

1. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):842-858. doi: 10.1056/NEJMra2027612.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-哈德