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【Blood Advances】病例分析：靶向BCMA治疗多发性骨髓瘤的有效性探讨

2021年08月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞成熟抗原（BCMA）靶向治疗的研发应用为多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗带来新的希望，包括嵌合抗原受体(CAR) T细胞、双特异性抗体和抗体药物偶联物的治疗方式在内的临床试验以及不断获批的药物正逐步改变MM的治疗范式。考虑到MM仍被医学界认为是不可治愈的疾病，上述疗法是否持续可用将是未来几年研讨的核心问题。本文主要介绍2例监测BCMA表达和抗CAR抗体的BCMA靶向治疗病例，进一步分析其临床研究数据，探讨抗原逃逸、BCMA脱落、抗药物抗体、T细胞衰竭和免疫抑制微环境等造成BCMA耐药的不同机制，从而更好地指导BCMA靶向治疗策略。

研究背景

BCMA是近年来非常热门的靶点之一。BCMA也称为TNFRSF17，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的一员。BCMA的主要配体是细胞因子、B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）。BCMA及其配体之间的相互作用激活了NF-κB信号通路，该通路在B细胞增殖和成熟中发挥重要作用，对骨髓浆细胞长期存活至关重要。BCMA在成熟B细胞上优先表达，在造血干细胞或其他类型细胞上表达最少。近年来出现的三种BCMA靶向治疗创新疗法——双特异性抗体(BsAbs，主要有AMG420、CC93269和teclistamab)、抗体药物偶联物(ADC)和嵌合抗原受体(CAR) T细胞(CAR-T，主要有bb2121、9bb21217、10jnj452811和vacabtagene)已被证实在复发和难治性MM中疗效显著。KarMMa、CARTITUDE-1、EVOLVE和BB2121710等临床Ⅰ-Ⅱ期研究数据表明，既往接受过5~6线治疗的重度MM患者总缓解率为73%~100%，完全缓解率为33%~86%，微小残留病灶阴性率为28%~50%。然而KarMMa试验结果指出，在接受4.5亿个细胞目标剂量的CAR-T治疗后，即使患者的微小残留病灶阴性率最低，也有复发的风险，中位无进展生存期(PFS)为12.1个月，而在CARTITUDE-1研究中，PFS为9个月。BCMA和CD3靶向BsAbs剂量递增研究结果类似，在有效剂量下，ORRs为67%~89%，客观缓解率为38%~50%。DREAMM-2的临床Ⅱ期研究数据表明ADC的应答率更低，ORR为32%，PFS为2.8个月。尽管BCMA靶向治疗MM疗效显著，但仍有复发风险。本文介绍的2例病例从生物学角度和临床证据角度出发探讨了BCMA靶向治疗的耐药机制以及是否可以持续使用BCMA靶向药物。

病例介绍

病例一为74岁κ轻链MM男性患者，细胞遗传学未知，为靶向BCMA CAR-T疗法临床Ⅱ期试验受试者。入组时，该患者对硼替佐米、来那度胺、波马度胺和达拉单抗均耐药，接受过包含2次自体造血干细胞移植在内的四线治疗。既往予氟达拉滨+环磷酰胺以及输注450×10⁶ CAR+T细胞治疗后，第30天达到CR，保持1年无病状态后出现κ轻链增加，本-周蛋白尿，新的骨骼损坏等症状。输注后，CAR-T细胞的扩增峰值超过了观察到的治疗患者的中位数，并在9个月后被检出，复发时血液中的CAR-T细胞下降到检测水平以下。可溶性BCMA (sBCMA)的表达水平与初始应答相比有所下降，但在复发时增加，提示肿瘤细胞可持续表达BCMA。免疫组化结果显示，50%的骨髓浆细胞持续表达BCMA。第二次输注450×10⁶CAR+T细胞后，CAR-T细胞监测结果显示，相比第一次输注，第二次输注450×10⁶CAR+T细胞后扩张降低了26倍。一项回顾性分析显示，第一次输注时抗CAR抗体的存在可能有助于降低第二次输注后CAR-T细胞的扩张。随后，该患者注射3针ADC，取得非常好的部分缓解，5个月后仍有反应。在本病例中，患者先后接受了3次BCMA靶向治疗（2次CAR-T疗法，1次ADC），第二次CAR-T细胞输注失败的一个潜在机制是抗CAR抗体的存在。在CAR-T细胞失效时，sBCMA的增加和肿瘤BCMA的持续表达说明了允许使用另一种具有不同单链变量片段(scFv)的抗BCMA治疗。本病例说明了系统性评估BCMA耐药的机制可以指导其临床应用。

病例二是68岁IgGκMM男性患者，t（14；16）、17p缺失、1q扩增，为KarMMa临床Ⅱ期试验受试者。入组时，该患者对硼替佐米、来那度胺、波马度胺和达拉单抗均耐药，接受过包含1次自体造血干细胞移植在内的四线治疗。既往予美法仑（50mg/m²）、氟达拉滨+环磷酰胺以及输注450×10⁶CAR+T细胞治疗后，第30天达到CR，保持1年无病状态后出现浆细胞白血病。虽然复发时骨髓评估无法测得肿瘤BCMA表达水平，但其sBCMA水平在复发时很高，反映了肿瘤细胞的BCMA表达。此外，复发时也有检测到抗CAR抗体。非佐米+环磷酰胺+地塞米松七线治疗无反应后予ADC，周围肿瘤快速反应，循环浆细胞迅速清除，伴有轻微的肿瘤溶解综合征，注射2针M蛋白无反应，随后疾病进展。该病例强调了BCMA+复发时也可持续使用BCMA靶向治疗，有必要在抗单链抗体中转换抗原结合片段，因此持续监测这两个参数对指导未来临床实践策略决定至关重要。

研究具体内容

研究方法

（1）CAR-T细胞扩张/药物代谢动力学：从外周血CD31细胞中纯化DNA，每微克基因组DNA通过定量聚合酶链反应(qPCR)测定载体转基因拷贝数，CAR-T细胞水平也通过基于内部载体的定量聚合酶链反应(qPcR)检测进行评估。

（2）sBCMA评价：使用Luminex免疫测定法在患者血清中评估基线和CAR-T细胞输注后sBCMA水平。

（3）抗药物抗体：通过体液反应评估idecabtagene vicleucel的潜在免疫应答，免疫测定收集注射后的血清样本用于评估抗药物抗体的形成。

研究结果和讨论

是否可持续使用BCMA靶向治疗是近期热议的话题。新开展的临床试验支持持续使用方案的有效性，除本文报道的2例外，已有文献报道5例，其中3例为接受小鼠-scFv靶向BCMA CAR-T细胞治疗，3例为接受全人源BCMA CAR-T细胞治疗，2例达到CR，1例达到非常好的部分缓解。近期的临床数据表明BCMA靶向治疗具有不同的耐药机制。有些是抗原依赖的BCMA耐药，如抗原逃逸、BCMA脱落和抗scFv抗体，另一些则是T细胞依赖性的BCMA耐药，如T细胞衰竭和免疫抑制微环境的出现。抗原逃逸虽有报道，但在BCMA靶向治疗中并不常见。在KarMMa研究中，评估16例复发MM患者的骨髓样本，只有1例患者出现抗原丢失。16号染色体上包含BCMA位点的双等位基因缺失被认为是BCMA缺失的一种机制。BCMA还可以通过γ-分泌酶介导的浆细胞脱落，导致sBCMA的循环。sBCMA水平将有助于阐述BCMA靶向治疗功效，理论上，高水平的sBCMA可以通过包裹BCMA定向结合片段(scFv或Ab)来干扰BCMA靶向治疗，但是并没有临床证据表明sBCMA水平会对BCMA靶向治疗产生负面影响。临床评估的大多数靶向BCMA CAR-T细胞的scFv都来自非人类物种（bb21219来源于小鼠，JNJ4528来源于骆驼），非人scFv在输注CAR-T细胞产生适应性免疫反应后可诱导产生免疫原性，从而限制了CARs的持久性。近期一项对17例复发难治性MM患者进行双表位靶向BCMA CAR-T治疗的研究显示，7例患者出现了高水平的抗CAR抗体，复发风险明显高于未检测到体液免疫原性的患者。由此可得，抗CAR抗体与CAR-T细胞治疗后复发的高风险相关，靶向BCMA CAR-T治疗后复发患者中抗scFv抗体的存在也强调了研发人/非人scFv抗体治疗策略。

T细胞衰竭仍是BCMA靶向治疗期间复发的潜在因素。在CAR-T疗法以及BsAbs中，免疫应答与更高的CD4/CD8比率，CD45RO-CD27+CD8+T细胞增加有关。与之相反，衰竭或衰老的T细胞富集在靶向BCMA BsAbs和CAR-T患者中。这表明，在疾病早期，当患者免疫抑制程度较低时，BCMA靶向治疗的疗效可能更大。此外，肿瘤微环境对免疫治疗的反应及影响以及后续免疫治疗反应的能力目前尚不清楚，需要更进一步的研究来确定BCMA靶向治疗在骨髓微环境中失效的机制。

总结

对BCMA靶向治疗耐药机制的探索有助于我们解答是否可持续使用的问题。BCMA+复发患者为持续使用BCMA靶向治疗提供了样本，抗原结合片段的转换阻止了先前暴露期间产生的抗药物抗体对后续抗BCMA靶向治疗的抑制。但是，我们还未对T细胞衰竭的影响、免疫抑制微环境，以及它是如何影响靶向BAMA CAR-T细胞或BsAb的再治疗进行充分的探索，监测sBCMA、肿瘤BCMA表达以及抗药抗体等生物标志物将有助于我们进一步明确耐药的主要机制，指导临床医生做出治疗决策。

参考文献

NICOLAS G,DAVID B,IBRAHIM D, et al.Effective anti-BCMA retreatment in multiple myeloma.[J]. Blood advances, 2021, 5 (15): 3016–3020. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021004176

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